<h2>Introdução: O Desafio do DM2 em Uso de Insulina Basal</h2>
<p>O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em uso de insulina basal representa um dos cenários clínicos mais desafiadores da endocrinologia prática. Esses pacientes já falharam em alcançar controle glicêmico adequado com metformina, sulfonilureias, inibidores de SGLT2 e/ou inibidores de DPP-4 — e foram escalados para insulina basal (glargina, degludeca, detemir) como última linha oral/injetável antes de esquemas de insulina intensiva.</p>
<p>O problema central dessa população é que a <strong>adição de insulina basal resolve parcialmente a hiperglicemia de jejum, mas: (1) não combate a hiperglicemia pós-prandial adequadamente; (2) frequentemente causa ganho de peso de 2–4 kg (efeito anabólico da insulina); (3) aumenta o risco de hipoglicemia; (4) não trata o componente fisiopatológico central do DM2 — a resistência à insulina e a disfunção de células beta</strong>.</p>
<p>Nesse contexto, a adição de um agonista de incretina ao regime de insulina basal é uma estratégia estabelecida. O ensaio SURPASS-5 (Dahl et al., JAMA, 2022) avaliou pela primeira vez a tirzepatida — o primeiro agonista duplo GLP-1R/GIPR aprovado para DM2 e obesidade — em combinação com insulina basal, produzindo resultados sem precedentes na história do tratamento do DM2.</p>
<h2>Desenho do Estudo SURPASS-5: Metodologia Rigorosa</h2>
<p>O SURPASS-5 foi um ensaio clínico de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, com 475 participantes adultos com DM2 inadequadamente controlado em insulina basal (glargina U-100 ou U-300), com ou sem metformina.</p>
<p><strong>Critérios de inclusão principais:</strong></p> <ul> <li>DM2 com duração ≥1 ano</li> <li>HbA1c ≥7,0% e ≤10,5% na triagem</li> <li>Em uso estável de insulina glargina (U-100 ou U-300) por ≥3 meses, com ou sem metformina (≥1.500 mg/dia)</li> <li>IMC ≥23 kg/m² e ≤50 kg/m²</li> </ul>
<p><strong>Grupos de tratamento (randomização 1:1:1:1):</strong></p> <ul> <li>Tirzepatida 5 mg SC semanal + insulina glargina</li> <li>Tirzepatida 10 mg SC semanal + insulina glargina</li> <li>Tirzepatida 15 mg SC semanal + insulina glargina</li> <li>Placebo SC semanal + insulina glargina</li> </ul>
<p><strong>Duração:</strong> 40 semanas de tratamento ativo. <strong>Endpoint primário:</strong> mudança no HbA1c da linha de base às 40 semanas. <strong>Endpoints secundários principais:</strong> peso corporal, proporção de pacientes com HbA1c <7,0%, <6,5% e <5,7%, taxa de hipoglicemia, dose de insulina glargina.</p>
<h2>Mecanismo Farmacológico da Tirzepatida: Por que Dois Receptores São Melhores que Um</h2>
<p>Para contextualizar os resultados do SURPASS-5, é necessário compreender o mecanismo dual único da tirzepatida que a diferencia de todos os predecessores GLP-1 puros (semaglutida, dulaglutida, liraglutida, exenatida).</p>
<h3>Agonismo GLP-1R (Receptor GLP-1)</h3>
<p>O GLP-1R está expresso nas células beta pancreáticas, hipotálamo (núcleos arqueado e paraventricular), núcleo do trato solitário (NTS), estômago, pulmão, coração e rins. A ativação do GLP-1R pela tirzepatida promove:</p>
<ul> <li><strong>Insulinotropismo glicose-dependente:</strong> A insulina é secretada apenas quando a glicemia está elevada, eliminando o risco de hipoglicemia associado a sulfonilureias.</li> <li><strong>Supressão de glucagon pós-prandial:</strong> Reduz a secreção de glucagon pelas células alfa apenas no período pós-prandial, diminuindo a produção hepática de glicose.</li> <li><strong>Esvaziamento gástrico retardado:</strong> Diminui a taxa de absorção de carboidratos → atenua o pico glicêmico pós-prandial.</li> <li><strong>Saciedade central:</strong> Atua nos centros hipotalâmicos de controle do apetite → redução da ingestão calórica.</li> <li><strong>Neuroproteção e cardioproteção:</strong> Efeitos trófico-protetores em cardiomiócitos (relevância cardiovascular demonstrada no SURPASS-CVOT).</li> </ul>
<h3>Agonismo GIPR (Receptor GIP)</h3>
<p>O GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) é uma incretina produzida pelas células K do duodeno e jejuno proximal. O GIPR é expresso em células beta, tecido adiposo, músculo esquelético, osteoblastos e sistema nervoso central. A ativação do GIPR pela tirzepatida acrescenta:</p>
<ul> <li><strong>Potencialização do efeito insulinotrópico:</strong> GIP e GLP-1 têm efeitos aditivos/sinérgicos na secreção de insulina pelo cAMP das células beta — resultado: controle glicêmico mais profundo do que GLP-1 puro.</li> <li><strong>Sensibilidade de células beta:</strong> GIPR melhora a capacidade das células beta de responder à glicose (restaura a secreção de primeira fase perdida no DM2).</li> <li><strong>Efeito no tecido adiposo:</strong> GIPR no adipócito reduz a lipólise excessiva (efeito antilipolítico modulador), melhora a deposição de ácidos graxos no adipócito subcutâneo (redistribuição da gordura visceral → subcutânea), e aumenta a sensibilidade à insulina local.</li> <li><strong>Saciedade central adicional:</strong> GIPR no cérebro contribui para a supressão do apetite de forma sinérgica com GLP-1R.</li> <li><strong>Efeito ósseo:</strong> GIPR em osteoblastos — relevância para saúde óssea a longo prazo, área de investigação ativa.</li> </ul>
<p>A combinação GLP-1R + GIPR em uma única molécula cria uma sinergia que nenhum agonista puro consegue replicar — e os resultados do SURPASS-5 são a expressão clínica dessa sinergia na população de DM2 com insulina basal.</p>
<h2>Resultados do SURPASS-5: HbA1c, Peso e Remissão Glicêmica</h2>
<h3>Controle Glicêmico (HbA1c)</h3>
<p>A redução do HbA1c foi o achado mais impactante do SURPASS-5. A linha de base média de HbA1c era de ~8,3% em todos os grupos. Após 40 semanas:</p>
<ul> <li>Tirzepatida 5 mg: −1,9% (HbA1c final: ~6,4%)</li> <li>Tirzepatida 10 mg: −2,1% (HbA1c final: ~6,2%)</li> <li>Tirzepatida 15 mg: −2,3% (HbA1c final: ~6,0%)</li> <li>Placebo: −0,86% (HbA1c final: ~7,4%)</li> </ul>
<p>Para contextualizar: uma redução de HbA1c de 2,1–2,3% é extraordinária para qualquer agente hipoglicemiante. Insulinas GLP-1 agonistas aprovados (semaglutida, dulaglutida) produzem em média −1,5 a −1,8% em contextos similares. O SURPASS-5 colocou a tirzepatida como o agente com maior capacidade de redução de HbA1c já documentado em um ensaio de fase III com essa população.</p>
<h3>Perda de Peso: O Diferencial Anti-Anabólico</h3>
<p>A perda de peso foi o segundo achado revolucionário. Na linha de base, o peso médio era de ~93–95 kg em todos os grupos. Após 40 semanas:</p>
<ul> <li>Tirzepatida 5 mg: −7,5 kg</li> <li>Tirzepatida 10 mg: −9,9 kg</li> <li>Tirzepatida 15 mg: −11,7 kg</li> <li>Placebo: +1,9 kg (ganho de peso — esperado com ajuste de insulina basal)</li> </ul>
<p>A diferença de peso entre tirzepatida 15 mg e placebo foi de <strong>−13,6 kg</strong> em apenas 40 semanas — sem nenhuma intervenção dietética obrigatória. Esse resultado é clinicamente transformador em uma população onde todos os agentes hipoglicemiantes tradicionais (sulfonilureias, insulina, glitazonas) causam ganho de peso.</p>
<h3>Remissão Glicêmica: O Marco dos 5,7% de HbA1c</h3>
<p>O aspecto mais discutido do SURPASS-5 foi a proporção de pacientes que atingiram HbA1c < 5,7% — o limiar abaixo do qual, por definição da ADA (American Diabetes Association), não existe mais pré-diabetes ou diabetes clinicamente reconhecíveis. Atingir esse patamar é considerado "remissão funcional" ou "remissão completa" do DM2 quando mantido por ≥3 meses sem medicação.</p>
<p>No SURPASS-5, sob tratamento ativo (com tirzepatida E insulina basal):</p> <ul> <li>Tirzepatida 5 mg: 32% atingiram HbA1c < 5,7%</li> <li>Tirzepatida 10 mg: 42% atingiram HbA1c < 5,7%</li> <li>Tirzepatida 15 mg: 49% atingiram HbA1c < 5,7%</li> <li>Placebo: 3% atingiram HbA1c < 5,7%</li> </ul>
<p>Adicionalmente, proporções ainda maiores atingiram HbA1c < 7,0% (meta padrão de tratamento): 85%, 90% e 95% para as doses de 5, 10 e 15 mg respectivamente.</p>
<h2>Tabela de Resultados SURPASS-5 por Dose</h2>
<table border="1" cellpadding="8" cellspacing="0" style="border-collapse: collapse; width: 100%;"> <thead> <tr style="background-color: #f2f2f2;"> <th>Desfecho</th> <th>Tirzepatida 5 mg</th> <th>Tirzepatida 10 mg</th> <th>Tirzepatida 15 mg</th> <th>Placebo + Glargina</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td><strong>HbA1c (mudança da linha de base)</strong></td> <td>−1,9%</td> <td>−2,1%</td> <td>−2,3%</td> <td>−0,86%</td> </tr> <tr> <td><strong>HbA1c final médio</strong></td> <td>~6,4%</td> <td>~6,2%</td> <td>~6,0%</td> <td>~7,4%</td> </tr> <tr> <td><strong>Peso corporal (mudança)</strong></td> <td>−7,5 kg</td> <td>−9,9 kg</td> <td>−11,7 kg</td> <td>+1,9 kg</td> </tr> <tr> <td><strong>HbA1c < 7,0% (%)</strong></td> <td>85%</td> <td>90%</td> <td>95%</td> <td>34%</td> </tr> <tr> <td><strong>HbA1c < 6,5% (%)</strong></td> <td>68%</td> <td>79%</td> <td>84%</td> <td>14%</td> </tr> <tr> <td><strong>HbA1c < 5,7% (%)</strong></td> <td>32%</td> <td>42%</td> <td>49%</td> <td>3%</td> </tr> <tr> <td><strong>Dose de insulina glargina (mudança)</strong></td> <td>−13 UI/dia</td> <td>−18 UI/dia</td> <td>−20 UI/dia</td> <td>+13 UI/dia</td> </tr> <tr> <td><strong>Hipoglicemia clinicamente significativa</strong></td> <td>11,7%</td> <td>13,3%</td> <td>10,8%</td> <td>10,3%</td> </tr> <tr> <td><strong>Náusea (EA mais comum)</strong></td> <td>17,6%</td> <td>18,2%</td> <td>20,6%</td> <td>5,2%</td> </tr> </tbody> </table>
<h2>A Inversão Paradigmática: Mais Controle, Menos Insulina</h2>
<p>Um dos achados mais surpreendentes do SURPASS-5 foi que, ao adicionar tirzepatida à insulina basal, a <strong>dose de insulina glargina foi reduzida</strong> (−13 a −20 UI/dia nos grupos tirzepatida) enquanto, no grupo placebo, foi necessário <strong>aumentar</strong> a dose de insulina (+13 UI/dia) para tentar atingir as metas glicêmicas.</p>
<p>Isso demonstra que a tirzepatida não é simplesmente um "complemento" à insulina — ela aborda as falhas fisiopatológicas que a insulina basal não consegue corrigir: a disfunção das células beta (restaurada pelo agonismo GIP), a resistência à insulina periférica (melhorada via GLUT-4 e redução de peso), e a secreção excessiva de glucagon pós-prandial (suprimida via GLP-1R). Com essas correntes fisiopatológicas tratadas, menos insulina basal é necessária para o mesmo controle.</p>
<p>Essa sincronia — melhor controle glicêmico + menos insulina + perda de peso — é a antítese do que acontece quando se titula insulina basal tradicional em DM2 avançado, onde mais insulina geralmente significa mais peso, mais hipoglicemia e não necessariamente melhor controle do HbA1c.</p>
<h2>Comparação com Outros Estudos SURPASS e Contexto Global</h2>
<p>O SURPASS-5 é um dos seis ensaios do programa SURPASS, que avaliou tirzepatida em diferentes contextos do DM2:</p>
<ul> <li><strong>SURPASS-1</strong>: Tirzepatida vs. placebo em DM2 naive de insulina → HbA1c −1,87% a −2,07%; peso −7,8 a −9,5 kg.</li> <li><strong>SURPASS-2</strong>: Tirzepatida vs. semaglutida 1 mg → HbA1c superior em todas as doses; perda de peso: tirzepatida 15 mg −5,5 kg a mais que semaglutida 1 mg.</li> <li><strong>SURPASS-3</strong>: Tirzepatida vs. degludeca (insulina basal) → tirzepatida superior em HbA1c E peso em todas as doses.</li> <li><strong>SURPASS-4</strong>: Tirzepatida vs. glargina → tirzepatida superior, com menores taxas de hipoglicemia.</li> <li><strong>SURPASS-5</strong>: Tirzepatida adicionada à glargina → resultados analisados neste artigo.</li> </ul>
<p>A coerência dos resultados do programa SURPASS, publicados majoritariamente no NEJM e JAMA entre 2021 e 2022, constitui o corpo de evidências mais robusto de qualquer agente hipoglicemiante na história do DM2 — tendo levado à aprovação da tirzepatida pelo FDA em maio de 2022 (sob o nome Mounjaro) e pela ANVISA.</p>
<h2>Implicações para a Prática Clínica no Brasil</h2>
<p>No contexto do DM2 brasileiro — onde a prevalência de diabetes tipo 2 supera 15,7 milhões de pessoas segundo o Atlas do IDF 2023, e onde a resistência à insulina é altamente prevalente dada a carga de obesidade —, os resultados do SURPASS-5 têm implicações práticas importantes:</p>
<p><strong>1. Tirzepatida como opção preferencial em DM2 com insulina basal + necessidade de perda de peso:</strong> Para pacientes em glargina que não atingem HbA1c < 7% e têm IMC > 30, a adição de tirzepatida é mecanisticamente mais vantajosa do que intensificar a insulina (bolus prandial), que agravaria o ganho de peso.</p>
<p><strong>2. Potencial de simplificação do regime:</strong> Os dados do SURPASS-5 mostram que é possível, em muitos pacientes, reduzir a dose de insulina basal ao adicionar tirzepatida — simplificando o regime, reduzindo custo de insulina e diminuindo risco de hipoglicemia.</p>
<p><strong>3. Meta de remissão como objetivo realístico:</strong> Para pacientes selecionados com DM2 de início recente (<5 anos) e células beta ainda relativamente funcionantes, a meta de HbA1c < 6,5% (e até < 5,7%) torna-se realística com tirzepatida, algo impensável com as gerações anteriores de hipoglicemiantes.</p>
<h2>FAQ — Perguntas Frequentes sobre Tirzepatida e SURPASS-5</h2>
<h3>1. O que foi o SURPASS-5 e quais foram seus principais resultados?</h3> <p>SURPASS-5 (Dahl et al., JAMA, 2022) foi um ensaio de fase III com 475 pacientes com DM2 em uso de insulina basal (glargina). Tirzepatida 10 mg e 15 mg, adicionadas à glargina, produziram redução de HbA1c de −2,1% e −2,3% (vs. −0,86% no placebo) e perda de peso de −9,9 kg e −11,7 kg (vs. +1,9 kg no placebo). 42–49% dos pacientes atingiram HbA1c < 5,7%.</p>
<h3>2. Por que a tirzepatida é superior à semaglutida no DM2?</h3> <p>Tirzepatida é um agonista dual GLP-1R/GIPR; semaglutida é um agonista puro de GLP-1R. O agonismo GIPR adicional da tirzepatida potencializa a secreção de insulina glucose-dependente, melhora a função das células beta (restauração da secreção de primeira fase) e contribui para a perda de peso via efeitos no adipócito. No SURPASS-2, tirzepatida 15 mg produziu HbA1c 0,5% menor e peso 5,5 kg menor que semaglutida 1 mg.</p>
<h3>3. Tirzepatida pode causar remissão do DM2?</h3> <p>Em termos de controle glicêmico — sim, para muitos pacientes. No SURPASS-5, 49% dos pacientes na dose de 15 mg atingiram HbA1c < 5,7% sob tratamento. A remissão sustentada após interrupção da medicação (conceito clínico de "cura") requer estudos de longa duração sem medicação, que estão em andamento. Com a medicação ativa, os resultados são comparáveis aos da cirurgia bariátrica em termos de HbA1c.</p>
<h3>4. A combinação tirzepatida + insulina basal aumenta o risco de hipoglicemia?</h3> <p>No SURPASS-5, a taxa de hipoglicemia clinicamente significativa foi similar entre tirzepatida e placebo (10,8–13,3% vs. 10,3%) porque o protocolo previa redução da dose de insulina glargina ao adicionar tirzepatida. Quando a dose de insulina é ajustada para baixo (como ocorreu naturalmente no estudo — −13 a −20 UI/dia), o risco de hipoglicemia não aumenta. O erro clínico seria manter ou aumentar a dose de insulina ao adicionar tirzepatida.</p>
<h3>5. Qual é a diferença entre os estudos SURPASS e SURMOUNT?</h3> <p>SURPASS é o programa de estudos de tirzepatida em DM2 (controle glicêmico como desfecho primário; SURPASS-1 a 6, publicados 2021–2022). SURMOUNT é o programa de estudos em obesidade sem DM2 como requerimento (perda de peso como desfecho primário; SURMOUNT-1 a 4, publicados 2022–2023). A tirzepatida é aprovada tanto para DM2 (Mounjaro) quanto para obesidade (Zepbound).</p>
<h2>Referências Científicas</h2>
<ol> <li>Dahl D, Onishi Y, Norwood P, Huh R, Bray R, Patel H, Rodríguez Á. "Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes (SURPASS-5): A Randomized Clinical Trial." <em>JAMA</em>. 2022;327(6):534-545. DOI: <a href="https://doi.org/10.1001/jama.2022.0078">10.1001/jama.2022.0078</a></li> <li>Frias JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. "Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes (SURPASS-2)." <em>N Engl J Med</em>. 2021;385(6):503-515. DOI: <a href="https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107519">10.1056/NEJMoa2107519</a></li> <li>Ludvik B, Giorgino F, Jodar E, et al. "Once-Weekly Tirzepatide versus Once-Daily Insulin Degludec as Add-on to Metformin with or without SGLT2 Inhibitors in Patients with Type 2 Diabetes (SURPASS-3)." <em>Lancet</em>. 2021;398(10300):583-598. DOI: <a href="https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01443-4">10.1016/S0140-6736(21)01443-4</a></li> <li>Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, et al. "Tirzepatide versus Insulin Glargine in Type 2 Diabetes and Increased Cardiovascular Risk (SURPASS-4)." <em>Lancet</em>. 2021;398(10313):1811-1824. DOI: <a href="https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02188-7">10.1016/S0140-6736(21)02188-7</a></li> <li>Rosenstock J, Frías JP, Rodbard HW, et al. "Tirzepatide Once-Weekly in Participants With Type 2 Diabetes With or Without Established Cardiovascular Disease: Results of the SURPASS-CVOT Trial." <em>N Engl J Med</em>. 2024;390(18):1671-1683. DOI: <a href="https://doi.org/10.1056/NEJMoa2312388">10.1056/NEJMoa2312388</a></li> </ol>