SOP — Síndrome dos Ovários Policísticos: LH/FSH, AMH, Hiperandrogenismo, Inositol, Metformina e Semaglutida no Tratamento

SOP: Definição e Epidemiologia

Critérios Diagnósticos

Critérios de Rotterdam (2003) — diagnóstico quando 2 de 3:

1. Oligo/anovulação: ciclos < 21 dias ou > 35 dias, ou < 8 ciclos por ano
2. Hiperandrogenismo clínico e/ou bioquímico: hirsutismo (score de Ferriman-Gallwey ≥ 8) + acne + alopecia androgênica; ou testosterona livre/total ou androstenediona elevadas
3. Ovários policísticos no US: ≥ 20 folículos de 2–9 mm em qualquer ovário, ou volume ovariano > 10 mL

Excluir outras causas: hiperplasia adrenal congênita (21-hidroxilase — dosar 17-OHP), síndrome de Cushing, hiperprolactinemia, tumores ovarianos/adrenais, hipotireoidismo

Critérios AES (Androgen Excess Society): hiperandrogenismo é obrigatório + ao menos 1 dos outros → mais restritivo que Rotterdam

Fenótipos de SOP

Fenótipo A (Clássico): hiperandrogenismo + anovulação + ovários policísticos — mais grave Fenótipo B: hiperandrogenismo + anovulação (sem US policístico) — grave Fenótipo C (Ovulatório): hiperandrogenismo + US policístico + ovulação normal — mais leve Fenótipo D: anovulação + US policístico + sem hiperandrogenismo — mais controverso

Epidemiologia:

• Prevalência: 8–13% das mulheres em idade reprodutiva (depende dos critérios)
• Principal causa de infertilidade anovulatória
• Associação: resistência insulínica em 75–95% das SOP com obesidade; 30–50% das SOP sem obesidade

Eixo Hipotálamo-Hipofisário-Ovariano em SOP

GnRH e o Pulso Acelerado

GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone):

• Decapeptídeo (10 aa): pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂
• Secretado em pulsos pelo hipotálamo (núcleo arqueado e núcleo pré-óptico médio) via kisspeptina
• Frequência normal: a cada 90 minutos em fase folicular; mais lento em fase lútea
• GnRH → GnRHR em gonadotropos → Gαq → IP3/Ca²⁺ → exocitose de LH e FSH

SOP: velocidade de pulso aumentada:

• Na SOP: pulsos de GnRH 2× mais frequentes (a cada 40–60 minutos) → mais LH por pulso
• Pulsos rápidos de GnRH → favorece síntese e secreção de LH (subunidade α + LHβ) sobre FSH
• Pulsos lentos: favorecem FSH (FSHβ mais estável a pulsos lentos)
• Resultado em SOP: LH alto + FSH normal/baixo → razão LH/FSH > 2 (critério auxiliar, não obrigatório)

Progesterona e feedback:

• Normal: fase lútea → progesterona → hipotálamo → retarda pulsos de GnRH → FSH sobe → novo ciclo
• SOP: anovulação → sem corpo lúteo → sem progesterona → GnRH rápido permanente → LH alto crônico

Papel do LH Elevado em SOP

LH em excesso → teca-celular:

• LH → células tecais do ovário → AMPc → P450c17 (CYP17A1) → androstenediona + testosterona
• Células granulosas: aromatase (CYP19A1) → converte androstenediona → estradiol (requer FSH)
• SOP com FSH inadequado: aromatização insuficiente → androgênios acumulam na teca → hiperandrogenismo

Ciclo vicioso em SOP:

1. GnRH rápido → mais LH
2. LH → mais androgênios tecocelulares
3. Androgênios → adipose → aromatase → mais estronas (E1) → mas não estradiol ovariano normal
4. E1 → feedback positivo em LH? → mais LH
5. Insulina e IGF-1: amplificam a ação do LH na teca → mais androgênios

AMH (Hormônio Anti-Mulleriano) em SOP

AMH Como Biomarcador de SOP

AMH em SOP:

• AMH: secretado pelos folículos antrais e pré-antrais (células granulosas)
• Reflete número de folículos em recrutamento
• SOP: 2–3× mais folículos antrais que mulheres normais → AMH 2–4× acima do normal
• AMH proposto como critério diagnóstico alternativo ao US: AMH > 3,5–5 ng/mL sugere SOP

AMH como sensor de foliculogênese:

• Normal: AMH inibe FSH → controla recrutamento excessivo de folículos
• SOP: paradoxo — AMH alto mas muitos folículos → resistência ovariana à ação supressora do AMH?
• AMH alto em SOP: indica folículos numerosos mas parados em crescimento (não recrutados pelo FSH)

Implicações terapêuticas:

• FIV em SOP: AMH alto → risco de hiperestimulação ovariana controlada (OHSS) → protocolo cuidadoso
• AMH também reflete resposta ovariana a gonadotrofinas exógenas

Resistência Insulínica e Hiperinsulinemia em SOP

Insulina na Teca e Suprarrenal

Resistência insulínica + hiperinsulinemia:

• 75% das SOP com obesidade tem RI + hiperinsulinemia compensatória
• Hiperinsulinemia → amplifeia efeito de LH nas células tecais → mais CYP17A1 → mais androgênios
• IGF-1R (receptor IGF-1): expresso nas células granulosas → insulina liga com baixa afinidade → estimula granulosas mesmo com FSH inadequado → mais crescimento folicular mas sem maturação
• Suprarrenal: DHEAS elevada em 25–30% das SOP → insulina estimula suprarrenal (CYP17A1 adrenal)

SHBG (Globulina de Ligação a Hormônios Sexuais):

• Insulina inibe produção hepática de SHBG → menos SHBG → mais testosterona livre → mais androgenização
• Teste de SHBG: indiretamente estima insulino-resistência (SHBG < 25 nmol/L = alta probabilidade de RI em SOP)

Tratamentos em SOP

Metformina

Metformina em SOP:

• Mecanismo: inibe complexo I mitocondrial → menos gliconeogênese hepática + ativa AMPK → mais sensibilização insulínica
• Efeitos em SOP: reduz insulina → reduz LH → reduz androstenediona → regularização de ciclos
• Dose: 500–2500 mg/dia (gradual para reduzir GI)
• Eficácia: melhora de ciclos menstruais em ~50%; menos eficaz que ACO para hirsutismo/acne
• Meta-análise: metformina + clomifeno > clomifeno isolado para indução de ovulação
• SOP magra (RI sem obesidade): metformina também eficaz

Inositol

Inositol (mio-inositol e D-chiro-inositol):

• Álcoois de ciclitol; não hormônios mas mensageiros de segunda ordem da via da insulina
• Mio-inositol (MI): isômero mais abundante; segundo mensageiro de PIP2 → IP3 → Ca²⁺; mediador da sinalização insulínica
• D-chiro-inositol (DCI): forma especializada; gerada de MI por epimerase dependente de insulina; ligado a sinalização de androgênio intracelular

Proporção fisiológica MI:DCI:

• Plasma: 40:1 (MI >> DCI); ovários: 100:1 (muito MI, pouco DCI)
• SOP: MI baixo nos ovários, DCI elevado → razão alterada → sinalização insulínica ovariana prejudicada

Evidências clínicas:

• MI 4 g/dia: melhora sensibilidade à insulina + redução de androgênios + regularização menstrual
• Kombinação MI + DCI (40:1): resultados mais consistentes em SOP
• Meta-análise 2021: MI reduz LH, testosterona e melhora ciclos vs. placebo (tamanho de efeito moderado)
• Limitação: estudos pequenos, poucos RCTs de alta qualidade

GLP-1RA em SOP

GLP-1RA e SOP:

• Liraglutida + metformina em SOP obesa: redução de peso → melhora de hiperandrogenismo e ciclos
• Semaglutida em SOP: estudos de coorte → redução de testosterona livre e irregularidade menstrual (via redução de gordura visceral + menos insulina)
• GWAS e biologia: receptores GLP-1 expressos nos ovários → efeito direto?

Mecanismos:

1. Perda de peso (principal): menos adiposidade → menos insulina basal → menos LH + androgênios
2. Redução de insulina independentemente do peso: GLP-1RA inibe glucagon + melhora sensibilidade
3. Efeito ovariano direto? (especulativo: GLP-1R em células granulosas descrito em roedores)

Anti-Andrógenos

Espironolactona:

• Antagonista do receptor de aldosterona (AR-receptor também) → bloqueia AR → menos efeito de testosterona
• Dose: 50–200 mg/dia para hirsutismo/acne em SOP
• Anticoncepção obrigatória (teratogênica — feminilização de feto masculino)
• Eficácia: 70–80% melhora de hirsutismo em 6 meses

Acetato de ciproterona:

• Anti-andrógeno potente + progestina; disponível em Diane-35 (combinado com EE)
• Bloqueia AR de forma competitiva + inibe 5α-redutase tipo 1
• Disponível no Brasil; risco aumentado de TVP (tromboembolismo) vs. outras pílulas

Finasterida (5α-redutase inibidor):

• Inibe 5α-redutase tipo 2 (DHT em pelo/pele); use OFF-LABEL em SOP
• Anticoncepção obrigatória

Referências

1. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. "Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome." *Hum Reprod*. 2004;19(1):41-7. DOI: 10.1093/humrep/deh098

1. McCartney CR, Marshall JC. "Polycystic Ovary Syndrome." *N Engl J Med*. 2016;375(1):54-64. DOI: 10.1056/NEJMcp1514916

1. Teede HJ, et al. "Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome." *Fertil Steril*. 2018;110(3):364-79. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.05.004

1. Unfer V, et al. "Effects of myo-inositol in women with PCOS." *Gynecol Endocrinol*. 2012;28(2):139-43. DOI: 10.3109/09513590.2011.648797

1. Azziz R, et al. "The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome." *Fertil Steril*. 2009;91(2):456-88. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2008.06.035

1. Tang T, et al. "Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility." *Cochrane Database Syst Rev*. 2012;5:CD003053. DOI: 10.1002/14651858.CD003053.pub5

1. Sathyapalan T, et al. "The effect of semaglutide on reproductive function in women with PCOS." *J Clin Endocrinol Metab*. 2023;108(4):952-61. DOI: 10.1210/clinem/dgac608

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