Sistema Complemento: Cascata de Defesa Inata
As 3 Vias de Ativação
Via Clássica (Dependente de Anticorpo): ``` IgM ou IgG2 + Antígeno → Liga C1q → C1r → C1s C1s Cliva: C4 → C4b* + C4a (Anafilotoxina Fraca) C2 → C2a (Serina Protease) + C2b C4b + C2a = C3 CONVERTASE Via Clássica (C4b2a) *C4b Liga Covalentemente à Superfície (Tioéster!) ```
Via Alternativa (Espontânea + Amplificação): ``` C3 Tick-Over: C3 → C3(H₂O) Espontâneo C3(H₂O) + Fator B + Fator D → C3bBb (C3 Convertase Inicial) C3b + Fator B + Fator D → C3bBb (Amplificação na Superfície) Propertina (Fator P) Estabiliza C3bBb (Meia-Vida 10x↑) ```
Via da Lectina (PRR-Mediada, Sem Anticorpo): ``` MBL Liga Manose/GlcNAc (em Patógenos, Não no Hospedeiro) MBL+MASP-1/2 → MASP-2 Cliva C4+C2 → C4b2a (Mesma C3 Convertase da Via Clássica!) ```
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Convergência no C3: Opsonização + Anafilotoxinas
``` C3 CONVERTASE → C3 → C3b + C3a
C3b (Opsonina): Liga Covalentemente à Superfície Microbiana Reconhecido por CR1 (CD35) em Macrófagos/Neutrófilos → FAGOCITOSE OPSONIZADA! Também Liga CR2 (CD21) em Células B = Adjuvante Imune B
C3a (Anafilotoxina Fraca): C3aR em Mastócitos → Degranulação Fraca ```
C5 Convertase → C5 → C5b + C5a: ``` C5a (ANAFILOTOXINA POTENTE): Liga C5aR1 em Mastócitos, Neutrófilos, Macrófagos → Degranulação, Quimiotaxia, Inflamação Avacopan (Inibidor C5aR1, FDA 2021) = Vasculite ANCA
C5b → Inicia MAC (Complexo de Ataque à Membrana)! ```
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MAC: Complexo de Lise
``` C5b → C6 → C7 (Insere na Membrana, Âncora Hidrofóbica) → C8 (Poro Pequeno ~2Å) → C9×12-18 (Polimeriza = Poro ~100Å) MAC = Poro = Lise Osmótica (H₂O Entra, Eletrólitos Saem)
EFICAZ CONTRA: Gram-Negativos (N. meningitidis!) MENOS EFICAZ: Gram-Positivos (Parede Espessa) ```
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Reguladores e Doenças Associadas
| Regulador | Função | Deficiência → Doença | |---|---|---| | C1-INH | Inibe C1r/C1s/MASP/Calicreína | HAE (Angioedema Hereditário) | | Fator H | Inibe Via Alternativa | SHU Atípica | | CD55 (DAF) | Dissocia C3/C5 Convertases | HPN (Junto c/ CD59) | | CD59 | Inibe Polimerização C9 | HPN | | C3 | Opsonização Central | Infecções Graves Encaps. | | C5-C9 | MAC (Lise) | Infecções por Neisseria |
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Farmacologia do Complemento
Eculizumabe/Ravulizumabe (Anti-C5):
- HPN (Hemoglobinúria Paroxística Noturna)
- SHU Atípica, gMG (Miastenia Grave Generalizada)
Avacopan (Anti-C5aR1):
- Vasculite ANCA (FDA 2021, ADVOCATE: 72.3% vs. 42.4%)
HAE (Angioedema Hereditário):
- Icatibanto: B2R Antagonista (Bradiquinina Inib)
- C1-INH Concentrado (Berinert): Reposição
- Lanadelumab: Anti-Calicreína MAb (Profilaxia)
Sutimlimab (Anti-C1s, FDA 2022):
- Anemia Hemolítica por Crioaglutininas
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Referências
- Walport MJ. "Complement: first of two parts." *N Engl J Med.* 2001;344(14):1058–1066.
- Ricklin D, et al. "Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis." *Nat Immunol.* 2010;11(9):785–797.
- Kaplan M. "Eculizumab in the treatment of atypical hemolytic uremic syndrome." *Expert Rev Clin Immunol.* 2014;10(11):1463–1472.
- Jayne D, et al. "Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis." *N Engl J Med.* 2021;384(7):599–609.
- Zuraw BL. "Clinical practice: hereditary angioedema." *N Engl J Med.* 2008;359(10):1027–1036.