O Que é Retatrutida
A Terceira Ação: O Glucagon
Para entender a Retatrutida, é essencial entender por que adicionar o glucagon ao GIP/GLP-1:
O paradoxo do glucagon na obesidade:
- Glucagon é catabólico: Aumenta glicose hepática (glicogenólise + gliconeogênese) → MAS também aumenta thermogênese + oxidação de gordura hepática
- Administrado sozinho: Hiperglicêmico (ruim para DM2)
- Combinado com GLP-1: O GLP-1 contrabalança a hiperglicemia (mais insulina em resposta à glicose) → restam apenas os efeitos benéficos do glucagon
Receptores de Glucagon (GCGR):
- Fígado: GCGR → glicogenólise + mais β-oxidação de ácidos graxos → menos gordura hepática (esteato-hepatite → menos MASH/NASH)
- Tecido adiposo pardo (BAT): GCGR → mais termogênese (UCP-1) → mais calorias queimadas como calor
- Hipotálamo: GCGR → menos apetite (mecanismo central independente do GLP-1R)
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Mecanismo da Retatrutida
Tríplice Agonismo Integrado
Retatrutida (LY3437943) = peptídeo sintético com atividade balanceada em GIP-R, GLP-1R e GCGR:
No pâncreas:
- GLP-1R + GIP-R → células β → insulina glicose-dependente (mais que GLP-1 isolado)
- GIP-R → células α → menos glucagon (contradição: GCGR ativo mas glucagon endógeno reduzido)
- Resultado líquido: Glicemia melhor controlada que GLP-1 isolado
No fígado:
- GLP-1R: Pequeno efeito hepático (poucas expressão)
- GIP-R: Efeito em hepatócitos (lipogênese reduzida)
- GCGR: Máximo efeito → β-oxidação aumentada → menos gordura hepática → efeito anti-MASH mais potente que Tirzepatida
No hipotálamo:
- GLP-1R: Saciedade, menos apetite
- GIP-R: Potencia saciedade central
- GCGR: Via independente → supressão de apetite
No tecido adiposo pardo (BAT):
- GCGR no BAT → UCP-1 ativa → termogênese → mais calorias como calor
- Efeito único do tríplice agonista vs. GLP-1 ou GIP/GLP-1 dual
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Os Dados da ADA 2023
Estudo de Fase 2 (Jastreboff AM et al., *NEJM*, 2023)
Delineamento:
- 338 adultos com obesidade (IMC ≥ 30) sem DM2
- Randomizados: Retatrutida 1mg, 4mg, 8mg, 12mg SC 1×/semana vs. placebo
- Duração: 24 semanas (com extensão para 48 semanas)
Resultados de perda de peso (dose 12mg a 48 semanas):
- Perda de peso: −24,2% do peso corporal basal
- Em kg: −26,1 kg em média (para peso basal de ~108 kg)
- 100% dos participantes com 12mg perderam ≥5% vs. 63% com placebo
- 78% dos participantes com 12mg perderam ≥15%
Comparação contextual:
- Tirzepatida 15mg (SURMOUNT-1, 72 semanas): −22,5%
- Semaglutida 2,4mg (STEP-1, 68 semanas): −14,9%
- Retatrutida 12mg (48 semanas): −24,2% — mais rápida e mais potente
Glicemia:
- HbA1c: −0,6% (partindo de baseline não-diabético ~5,7%)
- Glicemia de jejum: Mais controlada
Metabolismo:
- ALT e AST: Reduziram significativamente (gordura hepática caindo)
- Triglicerídeos: −45% (vs. −28% com Tirzepatida)
- LDL: −22% (benefício lipídico impressionante)
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Efeitos Adversos
O Perfil de Segurança
Similares aos GLP-1 agonistas:
- Náusea: 40-55% (dose-dependente; principalmente nas primeiras semanas)
- Vômito: 20-30%
- Diarreia: 25-35%
- Constipação: 15-20%
Específico do componente glucagon:
- Hiperglicemia fugaz? — não observada nas doses clínicas (GLP-1R contrabalança)
- Náusea pode ser mais intensa que GLP-1 agonistas puros (mecanismo central adicional via GCGR no hipotálamo)
Descontinuação: ~20% nas doses mais altas (vs. ~7-10% com Tirzepatida) — principalmente por intolerância GI
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Status Regulatório e Perspectivas
Fase 3: Sumassist
Programa de Fase 3 "TRIUMPH" (anunciado 2024):
- TRIUMPH-1: Obesidade sem DM2
- TRIUMPH-2: Obesidade + DM2
- TRIUMPH-3: Risco cardiovascular
- Endpoints de CV e renal aguardados
Aprovação esperada: 2026-2027 (estimativa)
Potencial inovador:
- Efeito na gordura hepática: Pode ser o primeiro peptídeo aprovado especificamente para MASH com fibrose
- Perda de peso mais rápida: Conveniente para pacientes com necessidade urgente
- Termogênese: Pode manter maior peso perdido no longo prazo vs. GLP-1/GIP
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Retatrutida vs. Tirzepatida: Quando Usar Cada Um?
| Característica | Tirzepatida | Retatrutida | |---------------|------------|------------| | Receptores | GIP + GLP-1 | GIP + GLP-1 + Glucagon | | Aprovação atual | FDA 2023 (obesidade) | Fase 3 (pendente) | | Perda de peso | −22,5% (72 sem) | −24,2% (48 sem) | | MASH/gordura hepática | Bom | Potencialmente superior | | Termogênese | Menor (sem GCGR) | Maior (GCGR em BAT) | | Náusea/intolerância | 10-15% descontinua | 15-20% descontinua | | Disponibilidade | Disponível | Awaiting approval |
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Referências
- Jastreboff AM, et al. "Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial." *N Engl J Med.* 2023;389(6):514–526.
- Coskun T, et al. "LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist for glycemic control and weight loss." *Cell Metab.* 2022;34(3):505–518.
- Frias JP, et al. "Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist." *Lancet.* 2018;392(10160):2180–2193.
- Jastreboff AM, et al. "Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity." *N Engl J Med.* 2022;387(3):205–216.
- Rowlands J, et al. "Pleiotropic effects of GLP-1 and analogs on cell signaling, metabolism, and function." *Front Neurosci.* 2018;12:849.
- Brandt SJ, et al. "Gut hormone polyagonists and the treatment of obesity." *Peptides.* 2018;100:240–251.