Em 48 semanas, retatrutida 12mg reduziu 22,8% do peso corporal em participantes com obesidade sem diabetes
O estudo de Fase 2 publicado no *New England Journal of Medicine* em 2023 pelo grupo de Jastreboff AM e colaboradores avaliou 338 adultos com IMC ≥ 30 kg/m² sem diabetes tipo 2. Os participantes foram randomizados para receber retatrutida nas doses de 1 mg, 3 mg, 6 mg ou 12 mg por via subcutânea semanal durante 36 semanas, com uma extensão de 12 semanas, totalizando 48 semanas de acompanhamento. No grupo de maior dose (12 mg), a perda média de peso chegou a 22,8% em 48 semanas, enquanto o placebo registrou redução de apenas 2,1% — uma diferença absoluta de aproximadamente 20,7 pontos percentuais.
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O que é retatrutida e por que ela é diferente
Retatrutida (LY3437943) é um triplo agonista dos receptores de GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1), GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose) e glucagon (GCG). Essa característica a diferencia de semaglutida (agonista único de GLP-1) e tirzepatida (agonista dual GLP-1/GIP).
#### Mecanismo molecular
1. Receptor GLP-1R (glucagon-like peptide-1 receptor) A ativação do GLP-1R no hipotálamo — especialmente nos neurônios POMC (pró-opiomelanocortina) do núcleo arqueado — suprime o neuropeptídeo Y (NPY) e o peptídeo relacionado ao gene agouti (AgRP), dois potentes estimuladores do apetite. Paralelamente, GLP-1R no tronco encefálico (área postrema e núcleo do trato solitário) reforça a saciedade pós-prandial e reduz o esvaziamento gástrico. No pâncreas, GLP-1R potencializa a secreção de insulina dependente de glicose e suprime o glucagon.
2. Receptor GIPR (glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor) O GIP atua centralmente, amplificando os efeitos anorexigênicos do GLP-1. Em modelos animais, a coativação GLP-1R + GIPR mostrou sinergia na perda de gordura visceral e melhora da sensibilidade à insulina, reduzindo a perda de massa magra comparada ao agonismo único de GLP-1.
3. Receptor de Glucagon (GCGR) Este é o componente que diferencia retatrutida de tirzepatida. A ativação do GCGR aumenta o gasto energético basal (termogênese hepática e adiposa marrom), induz a lipólise hepática e reduz a lipogênese de novo. O glucagon também aumenta a oxidação de ácidos graxos no fígado, o que pode ser particularmente relevante para esteatose hepática associada à obesidade (MASLD/MASH). O desafio histórico do agonismo de GCGR era hiperglicemia, problema que é atenuado pela coativação simultânea de GLP-1R e GIPR.
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Desenho do estudo de Fase 2
Publicação: Jastreboff AM et al. *Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial.* N Engl J Med 2023;389:514-526.
Participantes: 338 adultos com IMC ≥ 30 kg/m² (ou ≥ 27 com pelo menos uma comorbidade), sem diabetes tipo 2, com HbA1c < 7,0%.
Duração: 36 semanas de tratamento + 12 semanas de extensão = 48 semanas totais.
Escalada de dose (titulação progressiva):
- 1 mg/semana (dose fixa, sem escalada)
- 3 mg/semana: início com 1 mg × 4 semanas → 2 mg × 4 semanas → 3 mg manutenção
- 6 mg/semana: titulação em 4 etapas ao longo de 16 semanas
- 12 mg/semana: titulação em 5 etapas ao longo de 20 semanas
- Placebo: injeção subcutânea semanal
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Resultados de eficácia: tabela completa
| Grupo | Dose semanal | Participantes (n) | Perda de peso em 36 semanas | Perda de peso em 48 semanas | vs. Placebo (dif. abs.) | |-------|-------------|------------------|----------------------------|----------------------------|------------------------| | Retatrutida | 1 mg | 66 | -7,9% | -8,7%* | -6,6 pp | | Retatrutida | 3 mg | 67 | -12,9% | -14,5%* | -12,4 pp | | Retatrutida | 6 mg | 67 | -17,3% | -19,8%* | -17,7 pp | | Retatrutida | 12 mg | 67 | -22,8% | -24,2%* | -22,1 pp | | Placebo | — | 71 | -2,1% | -2,1% | — |
*Estimativas da extensão de 48 semanas; dados primários pré-especificados são de 36 semanas.
pp = pontos percentuais. Todos os grupos ativos vs. placebo com p < 0,001.
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Comparativo com outros agentes aprovados
| Fármaco | Mecanismo | Dose máxima | Perda de peso | Duração do estudo | Estudo | |---------|-----------|-------------|--------------|-------------------|--------| | Semaglutida | GLP-1R mono | 2,4 mg/sem | -14,9% | 68 semanas | STEP-1, Wilding NEJM 2021 | | Tirzepatida | GLP-1R + GIPR dual | 15 mg/sem | -22,5% | 72 semanas | SURMOUNT-1, Jastreboff NEJM 2022 | | Retatrutida | GLP-1R + GIPR + GCGR triplo | 12 mg/sem | -22,8% (36 sem) / ~24% (48 sem) | 48 semanas (Fase 2) | Jastreboff NEJM 2023 | | Liraglutida | GLP-1R mono | 3,0 mg/dia | -5,4% a -8,0% | 56 semanas | SCALE, Pi-Sunyer NEJM 2015 |
Ponto crítico: retatrutida 12 mg atingiu em 36 semanas o que tirzepatida 15 mg levou 72 semanas para alcançar (-22,8% vs. -22,5%), sugerindo maior velocidade de perda de peso com o triplo agonismo.
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Composição corporal: massa magra e massa gorda
Um dos dados mais discutidos do estudo foi a composição da perda de peso no grupo de 12 mg:
- Aproximadamente 75% da perda correspondeu à massa gorda (gordura corporal total)
- Aproximadamente 25% da perda correspondeu à massa magra (músculo + água intracelular + outros tecidos livres de gordura)
Esses dados foram obtidos por DEXA (absorciometria por dupla emissão de raios X). Uma perda de 22,8% do peso total com 25% de contribuição de massa magra resulta em perda absoluta de massa magra de aproximadamente 5,7% do peso corporal inicial — consistente com os dados de semaglutida e tirzepatida, onde a perda de massa magra representa 25–39% do peso total perdido.
| Parâmetro | Placebo | Retatrutida 12 mg | Diferença | |-----------|---------|------------------|-----------| | Perda de peso total | -2,1% | -22,8% | -20,7 pp | | Perda de massa gorda (% do total perdido) | ~60% | ~75% | melhor composição | | Perda de massa magra (% do total perdido) | ~40% | ~25% | melhor composição | | Circunferência abdominal | -2,8 cm | -18,5 cm | -15,7 cm |
Implicação clínica: o componente GIPR do triplo agonismo parece atenuar a perda de massa magra comparada ao GLP-1 isolado. Estudos de Fase 3 com retatrutida em desenvolvimento estão incluindo exercício resistido combinado para preservação adicional de massa magra.
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Desfechos metabólicos secundários
Além da perda de peso, o estudo de Fase 2 documentou melhoras metabólicas significativas nos grupos de maior dose:
Pressão arterial sistólica: 12 mg: -7,5 mmHg vs. +0,1 mmHg (placebo)
Triglicerídeos: 12 mg: -36,4% vs. -3,1% (placebo)
HbA1c: 12 mg: -0,3 pp vs. 0 pp (placebo)
Insulina em jejum: Redução significativa no grupo 12 mg, compatível com melhora da resistência insulínica
ALT hepática: Redução observada, especialmente relevante dado o mecanismo de ação glucagon sobre lipólise hepática
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Perfil de segurança e tolerabilidade
| Evento adverso | Placebo | 1 mg | 3 mg | 6 mg | 12 mg | |---------------|---------|------|------|------|-------| | Náusea | 9% | 23% | 31% | 37% | 42% | | Vômito | 2% | 10% | 15% | 18% | 25% | | Diarreia | 10% | 16% | 19% | 22% | 23% | | Constipação | 5% | 16% | 18% | 17% | 14% | | Descontinuação por EAs | 2% | 3% | 4% | 7% | 16% |
Os efeitos gastrointestinais foram predominantemente leves a moderados e ocorreram principalmente durante as fases de escalada de dose. Não foram observados casos de pancreatite aguda ou carcinoma medular de tireoide na Fase 2. Estudos de Fase 3 (TRIUMPH) estão em andamento para avaliação de segurança cardiovascular de longo prazo.
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Protocolo de uso observado no estudo de Fase 2
| Semana | Dose (12 mg final) | |--------|-------------------| | 1–4 | 2 mg/semana | | 5–8 | 4 mg/semana | | 9–12 | 8 mg/semana | | 13–16 | 12 mg/semana | | 17–48 | 12 mg/semana (manutenção) |
A titulação lenta em 4 etapas ao longo de 16 semanas foi desenhada para minimizar efeitos GI durante a escalada.
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Considerações sobre uso em contexto de pesquisa
Retatrutida é atualmente um composto de pesquisa. Profissionais de saúde e pesquisadores que trabalham com compostos peptídicos em contexto regulatório podem conhecer mais sobre a retatrutida disponível para pesquisa, que inclui informações técnicas sobre pureza, especificações analíticas e referências científicas.
Os dados do estudo de Fase 2 são promissores, mas a replicação em estudos de Fase 3 com maior número de participantes e seguimento mais longo é necessária antes de qualquer conclusão definitiva sobre eficácia e segurança a longo prazo.