PTH, Calcitonina, PTHrP e Osteocalcina: Peptídeos Reguladores do Metabolismo Ósseo, Cálcio e Hiperparatireoidismo

PTH (Paratormônio): O Maestro do Cálcio

Síntese e Estrutura

PTH:

• Glândulas paratireoides (4 glândulas, posteriores à tireoide)
• Peptídeo de 84 aminoácidos (9,4 kDa)
• Porção ativa: PTH(1-34) — aminoácidos 1–34 da cadeia N-terminal
• Meia-vida: 2–4 minutos (degradação hepática e renal)
• Regulação: Ca²⁺ sérico → receptor CaSR (Calcium-Sensing Receptor) → inibe PTH quando Ca alto

CaSR (Calcium-Sensing Receptor):

• GPCR tipo C (receptor acoplado a proteína G)
• Nas paratireoides: detecta Ca extracelular
• Ca alto → CaSR ativa Gαi → menos AMPc → menos PTH secretado
• Ca baixo → menos ativação de CaSR → mais PTH

Regulação do PTH pela vitamina D:

• Vitamina D ativa (1,25-OH2D3, calcitriol): suprime diretamente a transcrição do gene PTH
• Deficiência de vitamina D → PTH elevado (HPT secundário funcional)

Receptor PTH/PTHrP (PTH1R)

PTH1R:

• GPCR tipo B (família B de secretina)
• Liga: PTH (1-34) + PTHrP (N-terminal)
• Downstream: Gαs → AMPc → PKA + Gαq → IP3/DAG → PKC
• Expresso em: rim (TCP), osso (osteoblastos e osteócitos)

Ações Fisiológicas do PTH

No osso:

• Osteoblastos: expressam PTH1R → PTH → RANKL expresso por osteoblastos → RANKL liga RANK em pre-osteoclastos → diferenciação em osteoclastos
• PTH contínuo (hiperpara): pró-reabsortivo → mais osteoclastos → mais Ca liberado
• PTH pulsado (intermitente): pró-anabólico → mais osteoblastos → mais osso (base do teriparatida terapêutico)

No rim:

• Túbulo proximal: PTH → inibe cotransportador NaPi2a → menos reabsorção de fosfato → hiperfosfatúria + hipofosfatemia
• Túbulo contornado distal: PTH → mais reabsorção de Ca (canal TRPV5)
• PTH → ativa 1α-hidroxilase renal → mais 1,25-OH2D3 (calcitriol)

No intestino (indireto via vitamina D):

• PTH → mais calcitriol → mais absorção intestinal de Ca e P

Resultado líquido do PTH:

• Cálcio sérico: sobe (mais reabsorção óssea + renal + absorção intestinal indireta)
• Fósforo sérico: cai (mais excreção renal de P)
• Calcitriol: sobe (1α-hidroxilase estimulada)

Calcitonina: O Contrarregulador

Origem e Estrutura

Calcitonina:

• Secretada pelas células C (parafoliculares) da tireoide
• Peptídeo de 32 aminoácidos
• Estímulo: hipercalcemia → células C secretam calcitonina → redução rápida de Ca

Receptor de calcitonina (CTR):

• GPCR tipo B
• Expresso principalmente em osteoclastos
• Calcitonina → CTR → AMPc → inativação de osteoclastos (perda de borda rugosa, recuo de pseudópodes)

Ações

No osso:

• Inibe osteoclastos → reduz reabsorção óssea → Ca sérico cai
• Efeito rápido mas transitório (taquifilaxia: com uso crônico os osteoclastos regulam negativamente o CTR)

No rim:

• Calcitonina → inibe reabsorção renal de Ca → mais calciúria

Usos clínicos da calcitonina:

• Hipercalcemia aguda: calcitonina SC/IM → redução rápida de Ca (efeito imediato, 4–6 horas, mas taquifilaxia)
• Osteoporose: calcitonina nasal (salmon calcitonin) → segunda linha (FDA aprovado mas AACE prefere bifosfonatos)
• Doença de Paget: calcitonina reduz turnover ósseo
• Carcinoma medular de tireoide (CMT): calcitonina como marcador tumoral (produzida pelas células C malignas)

Calcitonina no CMT (Carcinoma Medular de Tireoide)

CMT:

• Tumor de células C (parafoliculares)
• Calcitonina: marcador tumoral → elevada no diagnóstico, monitoramento pós-operatório, detecção de recidiva
• CEA (antígeno carcinoembrionário): segundo marcador do CMT
• CMT esporádico (75%) vs. hereditário (25%): MEN2A, MEN2B, FMTC → mutações RET
• Vandetanibe + cabozantinibe: inibidores de RET/VEGFR aprovados para CMT avançado

PTHrP (PTH-Related Protein)

Estrutura e Homologia com PTH

PTHrP:

• Gene PTHLH; 3 isoformas (139, 141, 173 aminoácidos)
• N-terminal (1–34 aa): 70% idêntico ao PTH N-terminal → liga PTH1R com a mesma afinidade
• Porção média e C-terminal: única, sem homologia com PTH → efeitos próprios (osteocalcina, lactação)

Diferença-chave:

• PTH: hormônio endócrino (paratireoide → circulação sistêmica)
• PTHrP: produção parácrina/autócrina (age localmente, não em circulação sistêmica em adultos normais)

PTHrP em Hipercalcemia Maligna

Hipercalcemia humoral de malignidade (HHM):

• Tumor produz PTHrP → cai na circulação → age como PTH → hipercalcemia
• Tumores causadores: carcinoma escamocelular (pulmão, cabeça e pescoço), mama, rim, bexiga, linfomas HTLV-1
• PTHrP sérico: ensaio disponível; diagnóstico diferencial de hipercalcemia

Hipercalcemia de malignidade: mecanismos:

1. HHM (PTHrP): mais comum (80% dos casos)
2. Metástases osteolíticas: tumor no osso → citocinas locais → osteoclastos
3. Calcitriol excessivo: linfomas, granulomas → 1α-hidroxilase ectópica → mais vitamina D ativa
4. PTH ectópico: muito raro (tumores produzem PTH real)

Tratamento hipercalcemia maligna:

• Hidratação IV (1ª linha) → salina dilui Ca + promove calciúria
• Bifosfonatos IV (ácido zoledrônico) → inibem osteoclastos → standard of care
• Denosumabe (anti-RANKL): alternativa para DRC ou refratários a bifosfonatos
• Calcitonina: início rápido, uso em emergência junto com bifosfonatos

PTHrP em Fisiologia Normal

Lactação:

• Glândula mamária: grande produção de PTHrP durante amamentação
• PTHrP → cai na circulação materna → mobiliza Ca do osso materno → Ca no leite
• Reversão pós-desmame: osso materno recupera volume perdido (fisiológico)

Desenvolvimento fetal:

• Feto e placenta: produzem PTHrP → mantém cálcio fetal elevado (>materno) via placenta
• PTHrP C-terminal (ossificina): inibe reabsorção óssea fetal

Pele e cartilagem:

• Queratinócitos: produzem PTHrP → regulação de diferenciação epitelial
• Condrócitos (placa de crescimento): PTHrP regula timing de hipertrofia condrocitária (via PTHrP-IHH loop)

Osteocalcina: O Hormônio do Osso

Osteocalcina como Hormônio

Osteocalcina (OC):

• Produzida por osteoblastos; 49 aminoácidos; proteína não-colágena mais abundante no osso
• Contém resíduos de ácido γ-carboxiglutâmico (Gla) → carboxilada pela vitamina K
• Funções: mineralização óssea (liga hidroxiapatita) + hormônio metabolicamente ativo

Osteocalcina como hormônio (Karsenty Lab, Columbia University):

• Osteocalcina subcarboxilada (não-carboxilada, ucOC): forma biologicamente ativa como hormônio
• OPG/RANKL regulam liberação de ucOC dos osteoclastos durante remodelação

GPRC6A: receptor de osteocalcina:

• GPCR expresso em células β do pâncreas, músculo esquelético, testículos, fígado, cérebro

Efeitos sistêmicos da osteocalcina:

1. Pâncreas (células β): ucOC → GPRC6A → mais insulina secretada + mais proliferação de células β + mais GLP-1
2. Músculo: ucOC → mais captação de glicose + mais metabolismo de lipídeos (exercício)
3. Testículos (células de Leydig): ucOC → mais testosterona (GPRC6A em Leydig)
4. Fígado: ucOC → menos esteatose hepática
5. Cognição: osteocalcina → atravessa BHE → neuroproteção + memória (estudos em camundongos)

Relevância clínica da osteocalcina:

• Diabéticos tipo 2: osteocalcina total e ucOC baixas → pior controle glicêmico
• Exercício físico: aumenta osteocalcina → pode mediar parte dos benefícios metabólicos do exercício
• Vitamina K (menaquinona): carboxila osteocalcina → menos ucOC ativa; mas menos ucOC = menos efeitos hormonais?

- Paradoxo: vitamina K2 melhora metabolismo ósseo mas pode reduzir osteocalcina hormonal

Hiperparatireoidismo

Primário (HPT Primário)

HPT Primário:

• Adenoma único de paratireoide: 85% dos casos
• Hiperplasia de 4 glândulas: 12%
• Carcinoma de paratireoide: 3%

Quadro clínico:

• "Moans, bones, groans and stones": depressão, dor óssea, constipação, nefrolitíase
• Hipercalcemia assintomática (cada vez mais comum com diagnóstico laboratorial)
• Ca sérico > 10,5 mg/dL + PTH elevado (ou inapropriadamente normal)

Diagnóstico:

• PTH intacto (iPTH) + Ca ionizado ou total corrigido: confirmação
• Localização: ultrassonografia de paratireoide + cintilografia de sestamibi (Tc-99m) + SPECT/CT 4D

Tratamento:

• Cirurgia (paratireoidectomia): indicada para Ca > 1 mg/dL acima do limite + TFG < 60 + osteoporose + < 50 anos
• Cinacalcete (Sensipar): calcimimético → age no CaSR → suprime PTH (não cura, mas normaliza Ca)
• Monitoramento conservador: se assintomático e sem critérios cirúrgicos

Secundário e Terciário

HPT Secundário:

• DRC → menos calcitriol + mais fosfato → hipocalcemia → estimula paratireoide → PTH alto (resposta fisiológica)
• Tratamento: calcitriol + sevelamer (ligante de fosfato) + cinacalcete

HPT Terciário:

• DRC prolongada → paratireoide autônoma (adenoma) → PTH alto mesmo com Ca normal/alto
• Ocorre em DRC avançada e pós-transplante renal
• Tratamento: cinacalcete ou paratireoidectomia

Referências

1. Jüppner H, et al. "The parathyroid hormone receptor." *J Bone Miner Res*. 1992;7(Suppl 2):S155-62. DOI: 10.1002/jbmr.5650071408

1. Wysolmerski JJ. "Parathyroid hormone-related protein: an update." *J Clin Endocrinol Metab*. 2012;97(9):2947-56. DOI: 10.1210/jc.2012-2142

1. Karsenty G, Ferron M. "The contribution of bone to whole-organism physiology." *Nature*. 2012;481(7381):314-20. DOI: 10.1038/nature10763

1. Bilezikian JP, et al. "Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fifth International Workshop." *J Bone Miner Res*. 2022;37(6):1145-54. DOI: 10.1002/jbmr.4587

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1. Davey RA, Findlay DM. "Calcitonin: physiology or fantasy?" *J Bone Miner Res*. 2013;28(5):973-9. DOI: 10.1002/jbmr.1869

1. Oury F, et al. "Endocrine regulation of male fertility by the skeleton." *Cell*. 2011;144(5):796-809. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.004

Veja também: O que é PTHrP? O Hormônio da Hipercalcemia Maligna e do Desenvolvimento Ósseo — perspectiva focada no papel no câncer e no desenvolvimento.

Veja Também: Explore nosso Hub de Recuperação e Saúde Óssea para comparar peptídeos com ações no tecido músculo-esquelético. Leia também: O que é PTH — Hormônio Paratireoidiano, BPC-157 — Guia Completo, Melhores Peptídeos para Recuperação.