Prolactina e Hiperprolactinemia: Cabergolina, Bromocriptina, Macroprolactinoma, Galactorreia e Diagnóstico Diferencial

Prolactina: Fisiologia

Síntese e Estrutura

Prolactina (PRL):

• Hormônio peptídico de 199 aminoácidos; 23 kDa; 3 pontes dissulfeto
• Gene PRL (cromossomo 6p22.2)
• Produzida por: lactotrofos da adeno-hipófise (~ 25–30% das células hipofisárias)
• Família: superfamília GH/PRL/Lactogênio placentário (estrutura helicoidal 4 feixes)

Isoformas de PRL:

• PRL monômero (23 kDa): principal isoforma biologicamente ativa
• Big-PRL (dímero, 48–56 kDa): menor atividade biológica
• Big-Big-PRL (macroprolactina, 150–170 kDa): complexo PRL + IgG; baixíssima atividade biológica — IMPORTANTE: pode elevar PRL no ensaio sem causar sintomas

Receptor:

• PRL-R (prolactin receptor): família de receptores de citocinas tipo I
• PRL → homodimerização do PRL-R → JAK2 → STAT5a/5b → transcrição de genes de lactação (caseína, lactoalbumina)
• Expresso em: glândula mamária, ovário, testículo, fígado, rim, imunócitos

Regulação da Secreção de Prolactina

Controle hipotalâmico:

• PRL é o ÚNICO hormônio hipofisário com controle hipotalâmico predominantemente INIBITÓRIO
• Dopamina (DA): principal regulador; neurônios tuberoinfundibulares (núcleo arcuato + periventricular) → DA → portal hipofisário → lactotrofos → D2R → menos AMPc → menos PRL
• TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone): estimula PRL (menor efeito)
• VIP (Peptídeo Intestinal Vasoativo): estimula PRL
• Serotonina: estimula PRL (via hipotálamo)

Short-loop feedback:

• PRL → hipotálamo → mais DA → menos PRL (autorregulação)

Estímulos para secreção:

• Sucção mamária → aferentes sensitivos → hipotálamo → menos DA → mais PRL
• Estrogênio: estimula síntese de PRL + proliferação de lactotrofos
• Estresse, exercício, sono (fase de ondas lentas): discreto aumento de PRL
• Relações sexuais em mulheres: discreto aumento de PRL

Inibição pela dopamina:

• D2R em lactotrofos: acoplado a Gi → menos AMPc → menos PKA → menos CRE (cAMP Response Element) → menos PRL
• Bloqueadores de D2R → aumentam PRL (antipsicóticos, metoclopramida)

Ações Fisiológicas da Prolactina

Lactação:

1. Durante gravidez: altos estrogênios → estimulam PRL (lactotrofos proliferam) + bloqueiam ação de PRL na mama (estrogênio bloqueia ativação de PRL-R na mama)
2. Pós-parto: queda de estrogênio + mais PRL → ação de PRL liberada → lactogênese
3. Sucção → aumento agudo de PRL → mantém produção de leite

Supressão do eixo reprodutivo:

• PRL elevada → hipotálamo → inibe pulsatilidade de GnRH → menos LH/FSH → amenorreia + anovulação + infertilidade
• Mecanismo: PRL → inibe kisspeptina → menos GnRH pulsátil
• Imunológico: PRL tem papel em modulação de respostas imunes (receptor em linfócitos)

Hiperprolactinemia

Causas

Causas Fisiológicas:

• Gravidez, amamentação, estresse, exercício, sono, relação sexual

Causas Farmacológicas (mais comuns):

• Antipsicóticos típicos (haloperidol, clorpromazina): bloqueio D2R hipofisário
• Antipsicóticos atípicos: risperidona (muito) > olanzapina (moderado) > clozapina, quetiapina (pouco)
• Metoclopramida, domperidona: antagonistas D2 gastrocinéticos → hiperprolactinemia significativa
• Outros: verapamil, SSRIs (menos comum), opioides, ranitidina, estrogênios exógenos

Causas Hipofisárias:

• Microprolactinoma (< 10 mm): mais comum em mulheres; PRL 100–200 ng/mL
• Macroprolactinoma (≥ 10 mm): PRL frequentemente > 200–500 ng/mL; compressão de quiasma/estruturas
• Outros tumores hipofisários: adenomas não-secretores comprimem o pedículo hipofisário (PRL por desconexão — stalk effect) → PRL raramente > 100 ng/mL
• GH-omas: podem co-secretar PRL

Causas Hipotalâmicas:

• Tumor, cirurgia, radiação, craniofaringeoma → interrompem fluxo de DA → PRL por desconexão (não tão alta quanto prolactinoma)

Hiperprolactinemia de desconexão (stalk effect):

• Qualquer lesão que comprime o pedículo hipofisário → menos DA chega à hipófise → mais PRL
• PRL geralmente < 100–150 ng/mL (diferentemente do prolactinoma verdadeiro)

Hipotireoidismo:

• TSH elevado → TRH elevado → TRH estimula PRL → hiperprolactinemia funcional
• Tratar hipotireoidismo normaliza PRL

Macroprolactinemia (Big-Big-PRL)

Macroprolactina:

• PRL + IgG autoanticorpo: forma inativos mas detectados nos ensaios imunométricos
• Prevalência: 15–25% das hiperprolactinemias "bioquímicas"
• Paciente: geralmente assintomático (sem galactorreia, menstrua normalmente)
• Diagnóstico: teste de polietilenoglicol (PEG) — precipita macroprolactina → reduz PRL > 60% = macroprolactinemia
• Importância: não tratar (não há hormônio ativo; paciente bem)

Apresentação Clínica

Mulheres:

• Galactorreia (50–80% dos prolactinomas em mulheres)
• Amenorreia ou oligomenorreia
• Infertilidade anovulatória
• Diminuição da libido

Homens:

• Disfunção erétil + libido reduzida
• Galactorreia (menos frequente)
• Ginecomastia (rara)
• Macroprolactinomas: mais sintomas compressivos (cefaleia, déficit visual de quiasma)

Sintomas compressivos (macroprolactinoma):

• Cefaleia
• Hemianopsia bitemporal (compressão do quiasma óptico): perda de campo visual externo bilateral
• Hipopituitarismo: compressão de células hipofisárias normais → déficit de GH, TSH, ACTH, LH/FSH

Diagnóstico

Investigação:

• PRL basal em jejum + sem estímulo (não coletar pós-esforço/pós-sucção)
• Excluir gravidez → hCG
• TSH (excluir hipotireoidismo)
• Medicamentos revisados
• PRL > 20 ng/mL (mulheres) / > 15 ng/mL (homens): anormal
• RM hipofisária com contraste: para todo paciente com PRL elevada sem causa óbvia

Regra de correlação PRL-tamanho:

• Microprolactinoma: PRL 100–200 ng/mL tipicamente
• Macroprolactinoma: PRL > 200 ng/mL (muito grandes: > 1000 ng/mL)
• PRL > 500 ng/mL: quase sempre macroprolactinoma verdadeiro
• Efeito gancho (hook effect): PRL muito alta pode dar resultado falsamente baixo → diluir amostra 1:100

Tratamento

Cabergolina (Dostinex)

Cabergolina:

• Agonista D2/D3 de longa ação (meia-vida: 63–69 horas → dose semanal ou bisemanal)
• Dose inicial: 0,25 mg 2×/semana → titular até normalizar PRL + resolver sintomas
• Macro: doses maiores (1–3,5 mg/semana)

Eficácia:

• Normaliza PRL: 80–90% dos microprolactinomas; 70% dos macroprolactinomas
• Redução de tamanho tumoral: 70–80% dos macroprolactinomas em 12–24 meses
• Recuperação de campo visual: 80–90% (melhora frequentemente em semanas)
• Superior à bromocriptina: mais eficaz + menos efeitos adversos

Efeitos adversos:

• Náusea, hipotensão postural, cefaleia (geralmente leves)
• Fibrose valvular cardíaca: em doses MUITO altas (doses usadas em Parkinson: 3–4 mg/dia) → risco em Parkinson mas não nas doses usadas em prolactinoma (< 2 mg/semana)
• Impulso de jogo/hipersexualidade: risco de comportamento compulsivo (monitorar)

Duração e remissão:

• Após 2 anos de tratamento com PRL normal e tumor < 10 mm: tentativa de suspensão → 35% permanece em remissão sem droga
• Dopamina agonistas não curam definitivamente (exceto alguns casos favoráveis)

Bromocriptina

Bromocriptina:

• Agonista D2 de curta ação (2× ao dia)
• Mais náusea/intolerância que cabergolina
• Uso em gravidez: maior experiência de segurança (usada há mais tempo)
• Prolactinoma em gravidez: se necessário tratar, preferir bromocriptina (mais dados de segurança)

Cirurgia

Cirurgia transesfenoidal:

• Indicações: resistência ou intolerância a agonista dopaminérgico, macroprolactinoma com compressão aguda não responsiva, desejo de cura definitiva
• Taxa de remissão: microprolactinoma 80%; macroprolactinoma 40–50% (menos eficaz)
• Complicações: hipopituitarismo, fístula de LCR, diabetes insípido transitório

Referências

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