Peptídeos e Saúde Ocular: Anti-VEGF, Ranibizumabe, Faricimabe e a Revolução no Tratamento da DMRI

A Retina — Um Fragmento de Cérebro no Olho

A retina é tecido derivado do prosencéfalo embrionário:

• 10 camadas de neurônios especializados (fotorreceptores, bipolares, ganglionares)
• Vascularizada por 2 leitos: retina interna (artéria central da retina) + retina externa (coriocapilar → corioidea)
• Barreira hemato-retiniana (BHR): análoga à BHE → junções tight nos pericitos + células de Müller + EPR (Epitélio Pigmentar da Retina)

Anatomia da Mácula

Mácula (centro da retina posterior; 5mm de diâmetro):

• Fóvea (centro da mácula; 1,5mm): apenas cones; máxima acuidade visual
• EPR (epitélio pigmentar da retina): monolayer de células hexagonais → sustenta fotorreceptores (fagocitose de discos gastos + transporte de vitamina A) → altamente metabólico
• Membrana de Bruch: divide EPR da corioidea; thickens com idade → menos nutrição para EPR

DMRI — Degeneração Macular Relacionada à Idade

DMRI (principal causa de cegueira em >65 anos em países desenvolvidos):

• DMRI Seca (atrófica) (85-90%): drusen (depósitos lipídico-proteicos sob EPR) → atrofia geográfica → perda gradual de fotorreceptores e EPR
• DMRI Úmida (neovascular) (10-15% mas ~90% da cegueira por DMRI): neovascularização coroideana (CNV) → novos vasos anômalos (frágeis) → vazamento de fluido → cicatrização → perda visual rápida

> Para compostos de pesquisa oftálmica e peptídicos, explore o catálogo BioPeptídeos.

VEGF e Neovascularização Ocular

O Papel de VEGF na DMRI Úmida

VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A):

• Secretado pelo EPR hipóxico e fotorreceptores estressados → induz brotamento de novos vasos da corioidea
• Receptor: VEGFR-2 (KDR/Flk-1; tirosina quinase) no endotélio → PI3K-AKT → angiogênese + aumento de permeabilidade vascular

VEGF em DMRI:

1. Drusen na membrana de Bruch → inflamação local → macrófagos → VEGF-A ↑
2. VEGF-A → VEGFR-2 no endotélio da corioidea → proliferação + migração de células endoteliais
3. CNV cresce através de fissuras na membrana de Bruch e EPR → espaço sub-retiniano → vazamento de fluido
4. Fluido sub-retiniano e intrarretiniano → descolamento da retina → morte de fotorreceptores
5. Cicatriz fibrosa → perda de visão central permanente

Outras Condições com VEGF Elevado

Retinopatia diabética (RDP): hiperglicemia → PDI → aldose redutase → sorbitol → dano vascular → isquemia → VEGF ↑ → neovascularização → hemorragia vítrea + tração da retina → perda de visão

Edema Macular Diabético (EMD): VEGF → permeabilidade aumentada das células endoteliais da retina → fluido no espaço intraretiniano → espessamento macular → distorção visual

Oclusão Venosa Retiniana (OVR; CRVO/BRVO): estase venosa → isquemia → VEGF ↑ → EMD + neovascularização da íris (rubeose iridis)

Anti-VEGF Intravítreos — A Revolução

Ranibizumabe (Lucentis®)

Ranibizumabe (Lucentis®; Roche/Novartis; FDA 2006):

• Fragmento Fab de IgG1 anti-VEGF-A; humanizado; ~48 kDa
• Sem porção Fc → menor risco de inflamação intravítrea
• Via: injeção intravítrea (IVT) 0,5 mg a cada 4 semanas (DMRI); a cada 4-6 semanas (EMD)
• MARINA trial (DMRI úmida): ranibizumabe 0,5 mg mensal × 24 meses → acuidade visual melhorou em 95% vs perda em controle → revolução no prognóstico

ANCHOR trial: ranibizumabe vs terapia fotodinâmica (DMRI com CNV predominantemente clássica) → ranibizumabe muito superior.

Bevacizumabe Off-Label (Avastin® → uso ocular)

Bevacizumabe (Avastin®; Roche; aprovado IV para câncer):

• IgG1 completo (~149 kDa) anti-VEGF-A
• Refracionado em seringas de 1,25 mg/0,05 mL → IVT off-label
• Custo: 10-40× menor que ranibizumabe → revolucionou acesso global
• CATT trial (NEIA; 2011): bevacizumabe 1,25 mg IVT mensal vs ranibizumabe 0,5 mg IVT mensal (DMRI úmida): sem diferença significativa em acuidade visual ao final de 1 ano; bevacizumabe não-inferior
• Usado em: países em desenvolvimento, SUS Brasil para DMRI e EMD

Aflibercept (Eylea®)

Aflibercept (Eylea®; Regeneron; FDA 2011):

• Proteína de fusão: domínios de ligação de VEGFR-1 + VEGFR-2 + Fc de IgG1 → "receptor armadilha"
• Liga-se a: VEGF-A, VEGF-B, PlGF (Placental Growth Factor) — mais alvos que bevacizumabe/ranibizumabe
• Dosagem: 2 mg IVT a cada 8 semanas (após 3 doses mensais de indução) → espaçamento!
• Eylea HD: 8 mg IVT aprovado 2023 → ainda menos injeções (cada 12-16 semanas)

VIEW 1 e 2: não-inferior a ranibizumabe mas com menos injeções → melhora de adesão.

Faricimabe (Vabysmo®) — Dual Anti-VEGF + Ang-2

Faricimabe (Vabysmo®; Roche; FDA 2022):

• Anticorpo bispecífico: bloqueia simultaneamente VEGF-A (via anti-VEGF-A scFv) + Ang-2 (Angiopoietina-2; via anti-Ang-2)
• Por que Ang-2?: Ang-2 é o "ligando ativador" do receptor Tie-2 → desestabiliza vasos (via inibição da via Tie-2/Ang-1 protetora) → mais permeabilidade + neovascularização facilitada
• Bloqueio dual VEGF-A + Ang-2 → vias complementares → mais duradouro

TENAYA e LUCERNE trials: faricimabe vs aflibercept → não-inferior; 45% dos pacientes com DMRI → espaçamento de 16 semanas → menos injeções/ano

Brolucizumabe (Beovu®)

Brolucizumabe (Beovu®; Novartis; FDA 2019):

• scFv (cadeia simples) anti-VEGF-A; ~26 kDa (muito menor → mais penetração retiniana?)
• 6 mg IVT a cada 12 semanas → menos injeções
• Alerta: eventos vasculares oclusivos retinianos (OVR) em ~5% → limitou adoção

Terapia Anti-VEGF em Retinopatia Diabética

DRCRnet (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network):

• Protocol T: aflibercept vs bevacizumabe vs ranibizumabe para EMD → melhora de VA similar em 2 anos em acuidade inicial ≥20/40; aflibercept superior se VA <20/50 inicial
• DMRI úmida + EMD: indicações principais de IVT

Frequência de injeção:

• Injeções mensais ("Pro re nata" ou esquemas T&E "Treat-and-Extend") → 8-10 injeções/ano → ônus ao paciente
• Foco atual: menos injeções com mesma eficácia (faricimabe, Eylea HD, gene therapy futura)

Gene Therapy para DMRI — O Futuro

RGX-314 (RegenxBio) e ADVM-022 (Adverum):

• Vetores AAV com gene de aflibercept ou anti-VEGF → injeção sub-retiniana única → células do EPR produzem VEGF-inibidor continuamente
• Estudos fase 2: 12-24 meses sem injeções adicionais em muitos pacientes
• Promessa: uma injeção única substituindo injeções mensais por anos

Peptídeos Neuroprotetores Retinianos

BDNF, CNTF, GDNF em doenças retinianas degenerativas (retinite pigmentosa, glaucoma):

• NT-501 (Neurotech): encapsulated cell technology (ECT) → células secretoras de CNTF em cápsula implantada no vítreo → CNTF difunde para retina → neuroproteção de fotorreceptores
• CNTF (ciliary neurotrophic factor): estudos em RP (retinite pigmentosa) fase 3 → resultados misto
• BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor): neuroproteção de células ganglionares no glaucoma → injeção IVT ou terapia gênica (pré-clínico)

Referências Científicas

1. Rosenfeld PJ et al. MARINA (ranibizumabe Lucentis DMRI úmida; 0,5mg mensal × 24 meses; acuidade visual +95% vs perda controle; RCT multicêntrico pivotal; FDA 2006). *N Engl J Med* 2006;355(14):1419–1431.
2. Martin DF et al. CATT (bevacizumabe off-label IVT vs ranibizumabe; DMRI úmida; não inferior 1 ano; custo 10-40× menor; N=1208; acessibilidade global). *N Engl J Med* 2011;364(20):1897–1908.
3. Heier JS et al. VIEW 1/2 (aflibercept Eylea vs ranibizumabe DMRI úmida; 2mg q8w; não inferior; menos injeções; FDA 2011; VEGF-A VEGF-B PlGF bloqueio). *Ophthalmology* 2012;119(12):2537–2548.
4. Khanani AM et al. TENAYA LUCERNE (faricimabe Vabysmo DMRI; dual anti-VEGF-A Ang-2; 45% pacientes q16w; não inferior aflibercept; menos injeções; FDA 2022). *Lancet* 2022;399(10326):729–740.
5. Nguyen QD et al. (gene therapy AAV RGX-314 ADVM-022 DMRI; sub-retinal inject; aflibercept contínuo EPR; 12-24 meses sem IVT adicionais; fase 2 resultados; revisão). *Ophthalmol Retina* 2022;6(4):295–305.
6. Berezovsky DE et al. (CNTF NT-501 retinite pigmentosa; ECT encapsulated cell; BDNF glaucoma neuroproteção; ganglionares; pré-clínico gene therapy; revisão neuroproteção retinal). *Int J Mol Sci* 2020;21(17):6318.

Veja também: Peptídeos e Angiogênese: VEGF, Angiopoietinas, FGF, Angiogênese Tumoral e Terapêutica.

Explore nosso Hub de Ciência e Conceitos para aprofundar seu entendimento sobre peptídeos e bioquímica. Para saber mais, leia Guia Completo de Peptídeos, O que são Peptídeos e Peptídeos para Longevidade e Anti-Aging.