Peptídeos e Angiogênese: VEGF, Angiopoietinas, FGF, Angiogênese Tumoral e Terapêutica

O Que É Angiogênese — Biologia Vascular

Angiogênese: formação de novos capilares a partir de vasos pré-existentes (vasculogênese = formação de novos vasos de progenitores; diferente)

Processos fisiológicos que requerem angiogênese:

1. Desenvolvimento embrionário: formação de todos os órgãos vascularizados
2. Ciclo menstrual/reprodução: angiogênese no endométrio (fase proliferativa) + corpo lúteo (pós-ovulação)
3. Placenta: invasão trofoblástica e remodelação de artérias espirais
4. Cicatrização: fase proliferativa da cicatrização requer neovascularização do leito da ferida
5. Exercício físico: angiogênese muscular (VEGF ↑ com exercício → mais capilares → ↑VO2max)

Angiogênese patológica:

• Tumores (neovascularização para nutrição tumoral)
• Degeneração macular neovascular (DMIn; vasos coroideais patológicos)
• Retinopatia diabética proliferativa
• Psoríase, artrite reumatoide, endometriose

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VEGF — O Maestro da Angiogênese

Família do VEGF

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor; família com 5 membros):

| Membro | Receptor principal | Função principal | |---|---|---| | VEGF-A (mais importante; 9 isoformas splicing) | VEGFR-1 + VEGFR-2 | Angiogênese; permeabilidade vascular | | VEGF-B | VEGFR-1 | Metabolismo de ácidos graxos; sobrevivência neuronal | | VEGF-C | VEGFR-3 + VEGFR-2 | Linfangiogênese | | VEGF-D | VEGFR-3 + VEGFR-2 | Linfangiogênese | | PLGF (PlGF; Placental Growth Factor) | VEGFR-1 | Placentação; amplifica VEGF-A sinais |

VEGF-A (isoformas: VEGF121, VEGF165 [mais abundante e biologicamente ativa], VEGF189, VEGF206):

• PM: ~45 kDa (homodímero)
• Gene VEGFA induzido por: HIF-1α (hipóxia; mais potente), EGF, PDGF, FGF, estrogênio, IGF-1, TNF-α, oncogenes (RAS, EGFR mutado)
• Meia-vida no plasma: <3 minutos (rápido clearance; ligado à heparina no ECM)

Receptores VEGFR

VEGFR-2 (KDR; Fetal Liver Kinase-1/Flk-1; mais importante para angiogênese):

• Receptor tirosina quinase; autofosforilação → ativa PLCγ → DAG + IP3 → PKC + Ca²⁺ → proliferação endotelial
• Também: PI3K → AKT → NF-κB + eNOS (endothelial NOS) → NO → vasodilatação + permeabilidade

VEGFR-1 (Flt-1; maior afinidade para VEGF mas menos atividade tirosina quinase):

• Funciona como "decoy receptor" (seqüestra VEGF, limitando VEGFR-2 disponível)
• sFlt1 (solúvel; truncado sem domínio TM + citoplasmático): secretado pela placenta normalmente; em pré-eclâmpsia: sFlt1 elevado → menos VEGF livre → disfunção endotelial → hipertensão

Mecanismo de Angiogênese Guiada por VEGF

Tip cells e stalk cells (modelo molecular de angiogênese):

1. Tip cell (célula guia do broto): responde ao gradiente de VEGF → emite filopódios → "navega" para VEGF alto
2. Stalk cells (células do talo): proliferam para elongar o broto; menos DLL4/Notch
3. Notch signaling (DLL4/Notch1): tip cell expressa DLL4 → ativa Notch em células vizinhas → suprime tip phenotype → apenas 1 tip cell por broto (mecanismo de seleção lateral)
4. Perfusão: novos capilares se conectam (anastomose) → início de fluxo → estabilização com pericitos (via PDGF-B/PDGFRβ)

Angiopoietinas — Estabilização dos Vasos

Ang-1 e Ang-2 — Yin Yang Vascular

Angiopoietinas (Ang-1, Ang-2, Ang-3, Ang-4; ligantes do receptor Tie2):

Tie2 (TEK; receptor tirosina quinase; expresso em células endoteliais):

• Ang-1 → Tie2 → PI3K/AKT → sobrevivência endotelial + estabilização vascular + menos permeabilidade
• Ang-2 → Tie2 (antagonismo; bloqueia Ang-1) → desestabilização → permite remodelação; ou ativação se VEGF presente

Ang-1 (produzido por pericitos; ação parácrina):

• Estabiliza vasos maduros: recruta pericitos + estabiliza junções endoteliais
• ↓permeabilidade vascular (anti-edema)

Ang-2 (produzido pelas próprias células endoteliais; armazenado em grânulos Weibel-Palade):

• Liberado por hipóxia e VEGF → desestabiliza vasos → permite regressão (sem VEGF) ou angiogênese (com VEGF)
• Elevado em tumores + sepse (causa da permeabilidade vascular na sepse)

Terapia anti-Ang-2:

• Faricimabe (Vabysmo®; Roche; FDA 2022): bispecífico anti-VEGF-A + anti-Ang-2 → DMIn e edema macular diabético (EMD); superior a ranibizumabe (menos injeções)

FGFs — Fatores de Crescimento Fibroblástico

FGF-2 (bFGF) — Angiogênese

FGF-2 (basic FGF; FGF2; 18 kDa; sem peptídeo sinal — secretado por mecanismo não-convencional):

• Receptor: FGFR1 (com heparan sulfate proteoglycans/HSPGs como co-receptores)
• Ações vasculares: proliferação de células endoteliais, migração + ativação de metaloproteinases (degradação de MBE)
• Sinergismo com VEGF: FGF-2 + VEGF → muito mais eficaz em angiogênese que cada um solo
• Aplicação terapêutica (cardiologia experimental): FGF-2 intracoronário → mais capilares → melhora isquemia miocárdica

FGF-1 (aFGF; acid FGF):

• Trafermin (recombinante; Fiblast®; Kaken): aprovado no Japão para úlceras por pressão e dificuldades de cicatrização

FGF-4 e Terapia Gênica

FGF-4: angiogênese colateral em DAP (doença arterial periférica):

• Estudos fase 2 (FGF-4 gene therapy; intramuscular): mais angiogênese colateral → melhora de perfusão em isquemia crítica de membro

Angiogênese Tumoral — O Hallmark de Hanahan & Weinberg

Angiogênese tumoral (hallmark #4 de Hanahan e Weinberg 2000/2011):

• Tumores com >1-2 mm precisam de vasos próprios (sem vasos: hipóxia central → necrose; com vasos: crescimento ilimitado)
• Angiogenic switch: quando a produção tumoral de pró-angiogênicos (VEGF, PLGF, FGF) supera os anti-angiogênicos (trombospondina-1, angistatina, endostatina, vasostatina)

Características dos vasos tumorais (distintos de vasos normais):

• Irregulares, tortuosos, sem hierarquia
• Alta permeabilidade (excesso de VEGF → junções frouxas)
• Alta pressão intersticial → dificulta entrega de fármacos
• Pericitos escassos → vasos instáveis
• "Normalization" (Jain RK): anti-VEGF parcial (não total) → vasos mais eficientes → melhora entrega de quimioterapia (janela terapêutica para combinar)

Anti-VEGF em Oncologia

Bevacizumabe (Avastin®; Roche; anti-VEGF-A IgG1; FDA 2004 — primeiro anti-angiogênico aprovado):

• Liga VEGF-A circulante → menos VEGF para ativar VEGFR-2 → menos angiogênese
• AVF2107 (CCR metastático; 1ª linha + IFL): OS 20,3 vs 15,6 meses (+ quimio)
• Riscos: hipertensão, proteinúria, trombose arterial, perfuração GI (risco de sangramento), fistula

Ramucirumabe (Cyramza®; Eli Lilly; anti-VEGFR-2 IgG1; FDA 2014):

• Liga VEGFR-2 → bloqueia VEGF de ativar o receptor
• REGARD (gástrico 2ª linha): OS 5,2 vs 3,8 meses

TKIs anti-VEGFR (sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, cabozantinibe, lenvatinibe):

• Inibidores de múltiplas tirosinas quinase: VEGFR-1/2/3 + PDGFR + RET + c-Kit
• Oral; sunitinibe (Sutent®): carcinoma renal de células claras 1ª linha (CLEAR trial → lenvatinibe+pembrolizumabe superior)

Anti-VEGF em Oftalmologia — DMI

Degeneração Macular Neovascular (DMIn; "húmida"; subfoveal neovascular membrane):

• VEGF-A → neovascularização coroidal → extravasamento de líquido → edema subretinal → perda visual
• Ranibizumabe (Lucentis®; Genentech; anti-VEGF-A Fab; FDA 2006): intravítreo mensal
• Aflibercept (EYLEA®; Regeneron; VEGF trap; anti-VEGF-A + VEGF-B + PLGF; FDA 2011): q2m manutenção
• Brolucizumabe (Beovu®; Novartis; anti-VEGF-A scFv; menor tamanho → penetração retinal melhor; q3m): vasculite inflamatória rara
• Faricimabe (Vabysmo®; Roche; bispecífico VEGF+Ang-2; FDA 2022): q4m → menos injeções

Peptídeos Pró-Angiogênicos em Pesquisa

BPC-157 — Angiogênese Reparadora

BPC-157 (Body Protective Compound-157; 15 aa; GEPPPGKPADDAGLV):

• Estudos em modelos de ferida: BPC-157 → ↑VEGF local → ↑angiogênese → cicatrização mais rápida
• Músculo isquêmico: BPC-157 → circulação colateral → recuperação funcional
• Mecanismo postulado: VEGF estabilização/upregulation + NO/eNOS + FAK (focal adhesion kinase)

TB-500 (Timosina β4) — Mobilização de Progenitores

Timosina β4 (Tβ4; TB-500; 43 aa; peptídeo ubíquo; ligante de G-actina):

• Mobiliza EPCs (Endothelial Progenitor Cells) da medula óssea → chegam a locais de lesão → diferenciação em células endoteliais → neovascularização
• LKKTET (hexapeptídeo ativo; actin-sequestering domain): suficiente para a maioria dos efeitos
• Cardioproteção pós-infarto: Tβ4 → EPC mobilização + cardiomiócito sobrevivência
• Córnea: Tβ4 → cicatrização mais rápida (estudos de fase 2 em úlceras de córnea)

Referências Científicas

1. Ferrara N et al. (VEGF família; VEGFR-1 VEGFR-2; HIF-1α hipóxia; tip cells stalk DLL4 Notch; bevacizumabe oncologia; DMIn ranibizumabe aflibercept; revisão seminal). *Nat Med* 2003;9(6):669–676.
2. Augustin HG et al. (angiopoietinas Ang-1 Ang-2; Tie2 estabilização vascular; permeabilidade; pericitos PDGF; faricimabe anti-Ang2 anti-VEGF; revisão). *Nat Rev Mol Cell Biol* 2009;10(3):165–177.
3. Hurwitz H et al. AVF2107 (bevacizumabe CCR metastático; anti-VEGF IgG1; IFL + bevacizumabe OS 20,3 meses; FDA 2004; N=813). *N Engl J Med* 2004;350(23):2335–2342.
4. Heier JS et al. VIEW1/2 (aflibercept EYLEA; DMI neovascular; VEGF trap; vs ranibizumabe; q2m; FDA 2011; n=2419 combinados). *Ophthalmology* 2012;119(12):2537–2548.
5. Jain RK (normalização vascular; anti-VEGF parcial; vasos tumorais irregulares; "normalization window"; entrega de fármacos; bevacizumabe mecanismo; revisão). *Science* 2005;307(5706):58–62.
6. Smart N et al. (Timosina β4 Tβ4 TB-500; EPC mobilização; angiogênese reparadora; cardioproteção; LKKTET peptídeo; córnea; BPC-157 VEGF cicatrização; revisão). *Nat Cell Biol* 2007;9(9):1054–1061.

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