Peptídeos em Urologia: Câncer de Próstata CRPC — Enzalutamida, Abiraterona, Lútetio-177-PSMA e PARP Inibidores

# Peptídeos em Urologia: Câncer de Próstata CRPC

O câncer de próstata (CaP) é o câncer mais prevalente em homens no Brasil e o segundo em mortalidade. ~10-15% dos pacientes diagnosticados terão câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) — doença em que o tumor progride apesar da supressão androgênica (testosterona < 50 ng/dL = castração). O entendimento dos mecanismos moleculares do CRPC (receptor androgênico AR como driver central, mutações AR, splice variants AR-V7, amplificação AR, vias bypass) levou a uma geração de agentes que superam a resistência à castração com significativo benefício de sobrevida.

Biologia do CRPC: Por que Persiste Apesar da Castração?

Receptor Androgênico (AR) como Driver Central

O AR é um receptor nuclear (superfamília de receptores esteroides) que, na presença de testosterona/DHT:

1. Ligante se une ao domínio de ligação do ligante (LBD, C-terminal) → conformação ativa
2. Dissociação de heat shock proteins (HSP90/HSP70)
3. Translocação nuclear do complexo AR-ligante-Hsp
4. Ligação a sequências ARE (androgen response elements) em promotores de genes-alvo: PSA (KLK3), TMPRSS2, NKX3.1, FKBP5
5. Transcrição de genes pró-proliferativos e anti-apoptóticos

Mecanismos de resistência no CRPC:

• Amplificação de AR (30-50% dos CRPC): Aumento de cópias do gene AR → hipersensibilidade a baixos níveis de androgênio residual
• Mutações no LBD do AR (AR-LBD mutações, ex. AR-L702H, AR-W742C)**: Promiscuidade de ligante → ativação por glucocorticoides, progesterona, estrogênio, anti-androgênios de 1ª geração (bicalutamida funcionando como agonista)
• AR Splice Variants (AR-V7): Isoforma truncada sem LBD → constitutivamente ativa no núcleo sem ligante → resistência a enzalutamida e abiraterona (não tem sítio de ligação para esses agentes)
• Via bypass (MAPK, PI3K/AKT → via PTEN deletada em 50% CRPC, Wnt): Proliferação AR-independente
• Síntese intratumoral de androgênio: Tumor sintetiza DHT a partir de colesterol e adrenal DHEA via CYP17A1 hepático e adrenal → estimulação autócrina de AR

Bloqueio Androgênico de Segunda Geração

Abiraterona (Zytiga®, J&J/Janssen)

Mecanismo: Inibidor irreversível de CYP17A1 (17α-hidroxilase/17,20-liase) → bloqueia síntese de androgênio nos testículos, adrenais E no próprio tumor → ↓ testosterona e DHT a < 1 pg/mL (castração mais profunda). Administrado com prednisona (contrapõe o excesso de mineralocorticoides por bloqueio upstream de CYP17A1 → aldosterona ↑ via mineralocorticoide excess syndrome — HAS + hipopotassemia).

COU-AA-301 (de Bono JS et al., NEJM 2011, N=1195 mCRPC pós-docetaxel, 2L): Abiraterona + prednisona vs. placebo + prednisona:

• OS mediana: 14,8 vs. 10,9 meses (HR 0,65, P<0,001) — aprovação inicial FDA 2011

COU-AA-302 (Ryan CJ et al., NEJM 2013, N=1088 mCRPC quimio-naïve 1L): OS mediana: 34,7 vs. 30,3 meses (HR 0,81, P=0,0033); radiographic PFS: 16,5 vs. 8,3 meses (HR 0,53, P<0,001) — aprovação 1L.

Enzalutamida (Xtandi®, Astellas/Pfizer)

Mecanismo: Anti-androgênio de 2ª geração — compete com testosterona/DHT pelo sítio LBD de AR com 5-8× maior afinidade que bicalutamida; inibe translocação nuclear de AR (liga AR no citoplasma impedindo entrada nuclear); inibe ligação de AR ao DNA (mesmo após translocação); inibe recrutamento de co-ativadores de AR. Múltiplos pontos de bloqueio vs. 1 ponto da bicalutamida.

AFFIRM (Scher HI et al., NEJM 2012, N=1199 mCRPC pós-docetaxel, 2L): OS mediana: 18,4 vs. 13,6 meses (HR 0,63, P<0,001) — aprovação 2L FDA 2012.

PREVAIL (Beer TM et al., NEJM 2014, N=1717 mCRPC quimio-naïve 1L): OS mediana: 35,3 vs. 31,3 meses (HR 0,77, P<0,001); rPFS: HR 0,19 (P<0,001) — aprovação 1L FDA 2014.

Apalutamida (Erleada®, J&J) e Darolutamida (Nubeqa®, Bayer/Orion)

SPARTAN (Smith MR et al., NEJM 2018, N=1207 CRPC não-metastático de alto risco = M0CRPC, PSA doubling time < 10 meses): Apalutamida vs. placebo: Metastasis-free survival (MFS): 40,5 vs. 16,2 meses (HR 0,28, P<0,001) — aprovação M0CRPC 2018.

TITAN (Chi KN et al., NEJM 2019, N=1052 mCSPC = metastático sensível à castração): Apalutamida + ADT vs. ADT: OS a 4 anos: 65,1% vs. 51,8% (HR 0,65, P<0,001) — aprovação mCSPC.

ARAMIS (Fizazi K et al., NEJM 2019, N=1509 M0CRPC PSA DT < 10 meses): Darolutamida vs. placebo: MFS: 40,4 vs. 18,4 meses (HR 0,41, P<0,001). Darolutamida — estrutura única (ligação fraca a GABA/P-gp) → menos cruzamento de BHE → menos efeitos neurológicos (menos fadiga, menos quedas) vs. enzalutamida.

PARP Inibidores no CRPC: Targeting HRR

Olaparibe (Lynparza®): PROfound

PROfound (de Bono J et al., NEJM 2020, N=387 mCRPC em progressão com ARSI, BRCA1/2 ou HRR mutado):

Olaparibe 300 mg 2×/dia vs. enzalutamida ou abiraterona (cruzamento permitido):

• Coorte A (BRCA1/2 mutados — germinativo e somático, N=245): rPFS mediana: 7,4 vs. 3,6 meses (HR 0,34, P<0,001); OS: 19,1 vs. 14,7 meses (HR 0,69, P=0,02)
• **Coorte B (HRR = ATM, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51): benefício menor, incerto em ATM/CDK12
• FDA aprovado 2020 para BRCA1/2 pós-ARSI; 2023: combo olaparibe + abiraterona 1L mCRPC (PROpel trial)

PROpel (Clarke N et al., NEJM Evid 2022, N=796 mCRPC 1L, qualquer status HRR): Olaparibe + abiraterona vs. placebo + abiraterona: rPFS: 24,8 vs. 16,6 meses (HR 0,66, P<0,001) na população geral (não apenas BRCA); benefício maior em HRR+ (BRCA1/2/ATM — 37,2 vs. 18,1 meses). FDA aprovado 2023.

Niraparibe (Zejula®): MAGNITUDE trial: niraparibe + abiraterona → benefício apenas em BRCA1/2 (rPFS 16,6 vs. 10,9 meses HR 0,53) — sem benefício em HRR não-BRCA. FDA aprovado 2023 apenas BRCA1/2.

Rucaparibe (TRITON-2/3): Descontinuado (empresa faliu em 2023).

Radioterapia com Ligante PSMA: Lútetio-177

Conceito: Radiofármaco Teranóstico

PSMA (Prostate-Specific Membrane Antigen): Glutamate carboxypeptidase II (GCPII/FOLH1) — glicoproteína transmembrana 2× superexpressa em 90%+ dos CaP (>6-fold vs. prostatectomia benigna) — alvo ideal para terapia dirigida. PSMA-PET (Ga-68-PSMA-11/F-18-DCFPyl) — imagiologia altamente sensível (superior à TC e cintilografia óssea para estadiamento).

Lútetio-177-PSMA-617 (177Lu-PSMA-617, Pluvicto®, Novartis): 177-Lútetio (emissor β−, E = 0,5 MeV, alcance 2-3 mm) conjugado a PSMA-617 (inibidor de PSMA que se liga ao sítio ativo externo) → receptor-mediated endocytosis → radiação β− intracelular + gamaemissão (208 keV, imagem com câmara gama/SPECT) → "theranostics" (mesmo ligante para diagnóstico em Ga-68 e terapia em Lu-177).

VISION (Sartor O et al., NEJM 2021, N=831 mCRPC pós ARSI + docetaxel, PSMA-PET positivo): 177Lu-PSMA-617 q6sem × 6 ciclos + standard care vs. standard care alone:

• OS mediana: 15,3 vs. 11,3 meses (HR 0,62, P<0,001) — 3,9 meses de benefício
• rPFS: 8,7 vs. 3,4 meses (HR 0,40, P<0,001)
• Taxa de resposta PSA (≥ 50% redução): 46% vs. 7,1%
• FDA aprovado Março 2022 (primeiro radiofármaco para CaP aprovado)
• Toxicidade: Xerostomia (38%) — PSMA expresso em glândulas salivares; anemia (13% G3), neutropenia (11% G3)

TheraP vs. VISION

TheraP (Hofman MS et al., Lancet 2021, N=291 mCRPC, 177Lu-PSMA-617 vs. cabazitaxel): PSA response 66% vs. 37%; rPFS 7,1 vs. 4,4 meses (HR 0,57) — superiority vs. quimioterapia; menos toxicidade hematológica.

Taxanos no CRPC

Docetaxel (Taxotere®): Estabilizador de microtúbulos → bloqueia depolimerização → pára mitose em M phase. TAX 327 (Tannock IF et al., NEJM 2004): Docetaxel 75 mg/m² q3sem vs. mitoxantrona → OS: 18,9 vs. 16,5 meses (HR 0,76, P=0,009) — aprovação 2004, 1ª quimioterapia a melhorar OS em CRPC.

Cabazitaxel (Jevtana®): Taxano de 2ª geração com menor afinidade para P-gp → menos efeito do MDR (multi-drug resistance) que causa resistência a docetaxel. TROPIC (de Bono JS et al., Lancet 2010): Cabazitaxel 25 mg/m² q3sem vs. mitoxantrona pós-docetaxel: OS 15,1 vs. 12,7 meses (HR 0,70, P<0,001). CARD trial (Poon DMC et al., NEJM 2019): Cabazitaxel vs. enzalutamida/abiraterona pós-ARSI + docetaxel → rPFS: 8,0 vs. 3,7 meses (HR 0,54, P<0,001) — cabazitaxel superior a ARSI alternativo pós-falha de 2 ARSIs.

Imunoterapia: Sipuleucel-T

Sipuleucel-T (Provenge®, Dendreon): Vacina de células dendríticas autólogas pulsadas com PA2024 (prostatic acid phosphatase fused to GM-CSF) → ativa CTLs específicos para PAP. IMPACT (Kantoff PW et al., NEJM 2010, N=512 mCRPC assintomático/minimamente sintomático): OS mediana: 25,8 vs. 21,7 meses (HR 0,78, P=0,03) — 4,1 meses benefício; sem benefício em PFS (mede imunidade, não redução de tumor). Aprovado 2010 — custo elevado e desaparecimento do tumor não visível → limita adoção; empresa declarou falência 2014, produto ainda disponível.

Referências Científicas

1. de Bono JS et al. (COU-AA-301). Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. *NEJM*. 2011;364(21):1995-2005. PMID: 21612468
2. Scher HI et al. (AFFIRM/Enzalutamida). Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. *NEJM*. 2012;367(13):1187-1197. PMID: 22894553
3. de Bono J et al. (PROfound/Olaparibe). Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. *NEJM*. 2020;382(22):2091-2102. PMID: 32343890
4. Sartor O et al. (VISION/177Lu-PSMA-617). Lutetium-177-PSMA-617 for metastatic castration-resistant prostate cancer. *NEJM*. 2021;385(12):1091-1103. PMID: 34161051
5. Beer TM et al. (PREVAIL/Enzalutamida 1L). Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. *NEJM*. 2014;371(5):424-433. PMID: 24881401
6. Smith MR et al. (SPARTAN/Apalutamida). Apalutamide treatment and metastasis-free survival in prostate cancer. *NEJM*. 2018;378(15):1408-1418. PMID: 29420164
7. Kantoff PW et al. (IMPACT/Sipuleucel-T). Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. *NEJM*. 2010;363(5):411-422. PMID: 20818862
8. Hofman MS et al. (TheraP). [177Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (TheraP): a randomised, open-label, phase 2 trial. *Lancet*. 2021;397(10276):797-804. PMID: 33617773