Peptídeos no SNC e Sistema Nervoso Autônomo: Substância P, VIP, NPY, CGRP, Ziconotida, e Anti-CGRP em Enxaqueca

Neuropeptídeos: Substância P e Taquicininas

Substância P (SP)

Substância P:

• Undecapeptídeo (11 aa): Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH₂
• Família das taquicininas: SP, neurocinina A (NKA), neurocinina B (NKB) — codificadas pelo gene TAC1
• Receptores: NK1 (neurocinin 1 receptor, TACR1) — alvo preferencial de SP; NK2 (NKA); NK3 (NKB)
• NK1: acoplado a Gq → PLC → IP3 → Ca²⁺ + PKC; também ativa MAPK e NFκB

SP e dor:

• Neurônios primários aferentes (fibras C e Aδ) → SP liberada no corno dorsal da medula
• SP → NK1 em neurônios da lâmina I/V → sinalização de dor (nociceptividade)
• SP na dor crônica: "wind-up" — repetidas descargas de fibras C → aumento progressivo de resposta das células dornas → sensibilização central
• Antagonistas NK1 (aprepitante, netupitanto): anti-eméticos (aprovados para náusea de quimioterapia + NKI); poucos estudos positivos em dor crônica

SP e inflamação neurogênica:

• SP liberada de fibras C periféricas → vasodilatação + edema local (inflamação neurogênica)
• Mecanismo: SP → NK1 em endotélio → NO → vasodilatação; NK1 em mastócitos → desgranulação → histamina

VIP (Peptídeo Vasoativo Intestinal)

VIP:

• 28 aa; família das secretinas (VIP, PACAP, secretina, GIP, GLP-1 — similares na estrutura)
• Receptores: VPAC1 (afinidade igual VIP=PACAP) e VPAC2 → acoplados a Gs → adenilil ciclase → AMPc → PKA
• PAC1 (PITUITARY ADENYLATE CYCLASE-ACTIVATING POLYPEPTIDE 1 receptor): preferência para PACAP

Distribuição e funções:

• Trato GI: VIP em neurônios entéricos → relaxamento de musculatura lisa intestinal (inibidor)
• Pulmão: VIP → broncodilatação + vasodilatação pulmonar
• Pâncreas: VIP → estimula secreção de água e bicarbonato
• SNC: VIP no núcleo supraquiasmático (SCN) → regulação circadiana
• Sistema imune: VIP anti-inflamatório → inibe TNF-α, IL-6, IL-12 → ativa Treg

VIPoma:

• Tumor produtor de VIP (pâncreas ou extra-pancreático) → hipersecreção de VIP → diarreia aquosa grave (cólera pancreática) + hipocalemia + acloridria (síndrome de Verner-Morrison)
• Tratamento: octreotida (análogo somatostatina) bloqueia secreção de VIP → controla sintomas

Neuropeptídeo Y (NPY)

NPY:

• 36 aa; família de polipeptídeos pancreáticos (NPY, PYY, PP — estrutura similar)
• Receptores: Y1, Y2, Y4, Y5 (GPCR Gi → inibição de AMPc; Y2 pré-sináptico)
• Distribuição: abundante em: neurônios simpáticos, hipotálamo (ARC), córtex cerebral, LC (locus coeruleus)

Funções:

• Simpático: NPY co-liberado com noradrenalina → vasoconstrição (Y1 em vasculatura) + modulação do tono vascular
• Hipotálamo (fome): neurônios NPY/AgRP no núcleo ARC → estimulam fome; NPY exógeno → maior ingestão alimentar
• Ansiedade: NPY central → efeito ansiolítico (reduz descarga de CRH no LC)
• Y2 pré-sináptico: inibe liberação de NPY → autorreceptor inibitório

CGRP e Enxaqueca

CGRP: Peptídeo Vasoativo Neural

CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide):

• 37 aa; produzido por splicing alternativo do gene CALCA (calcitonina): exon 3 → calcitonina (tireóide); exon 4 → CGRP (neurônios)
• α-CGRP: neurônios trigeminais (TG, nervos C e Aδ craniofaciais); β-CGRP: SNC/periferia
• Receptor de CGRP: complexo multiprotéico — CLR (CALCRL, GPCR) + RAMP1 (modificador de atividade) + RCP (proteína componente receptor)
• Sinalização: Gs → AMPc → PKA + β-arrestina → MAPK → vasodilatação intensa (potente vasodilatador)

CGRP na fisiopatologia da enxaqueca:

• Enxaqueca: teoria trigemino-vascular — ativação de fibras C trigeminais (nervo trigeminal) → libera CGRP + SP na dura-mater
• CGRP na dura: vasodilatação das meningeas + ativação de mastócitos + inflamação meníngea
• CGRP no núcleo trigeminocervical (TCC): amplifica sinalização de dor (sensibilização central)
• Evidências: CGRP elevado durante ataque de enxaqueca; infusão IV de CGRP provoca enxaqueca em pacientes predispostos; gepants (antagonistas CGRP) e anticorpos CGRP são eficazes

Anticorpos Anti-CGRP e Anti-Receptor CGRP

Erenumabe (Aimovig):

• IgG2κ humanizada; bloqueia RECEPTOR de CGRP (CLR/RAMP1 complexo) — único anti-receptor
• Meia-vida: ~28 dias; SC 1x/mês
• STRIVE trial (2017 — NEJM): 955 pacientes enxaqueca episódica; 70 mg SC/mês vs. placebo

- Dias de enxaqueca/mês: -3,2 (70 mg) vs. -1,8 (placebo) — diferença -1,4 dias (p<0,001) - Redução ≥50% em dias de enxaqueca: 43,3% vs. 26,6%

• FDA aprovado maio 2018 (primeiro anticorpo aprovado para profilaxia de enxaqueca)

Fremanezumabe (Ajovy):

• IgG2 humanizada; liga CGRP ligante (α e β CGRP) — não o receptor
• Administrado SC: 225 mg/mês ou 675 mg/trimestre
• HALO trial (enxaqueca episódica + crônica): redução de -4,6 dias/mês (mensalmente) vs. -2,5 (placebo)
• FDA aprovado setembro 2018

Galcanezumabe (Emgality):

• IgG4κ humanizada; liga CGRP ligante (α e β) com alta afinidade
• EVOLVE-1/2 (enxaqueca episódica): -4,7 dias/mês vs. -2,2 (placebo)
• Também aprovado para dor de nervos occipitais (neuralgia occipital episódica)

Eptinezumabe (Vyepti):

• IgG1κ; 1º aprovado para IV (infusão IV a cada 3 meses) — efeito mais rápido (dias 1-7)
• PROMISE-1: enxaqueca episódica; -3,9 dias/mês vs. -2,5 (placebo) a partir do 1º dia

Ziconotida: Bloqueador Cav2.2 em Dor Neuropática

Ziconotida (Prialt):

• Peptídeo sintético: análogo de ω-conotoxina MVIIA (do caracol Conus magus)
• 25 aa; estrutura com 3 pontes dissulfeto (muito estável)
• Mecanismo: bloqueia seletivamente canais de Ca²⁺ tipo N (Cav2.2) nos terminais pré-sinápticos de neurônios primários aferentes
• Canais Cav2.2: presentes em terminais de fibras C e Aδ no corno dorsal → Ca²⁺ entra → exocitose de SP, glutamato
• Bloqueio Cav2.2 → menos SP + glutamato no corno dorsal → menos transmissão de dor
• Administração: INTRATECAL (bomba implantada) — não cruza BBB por via sistêmica (peptídeo)
• Aprovado FDA 2004 para dor crônica severa refratária a opióides
• Índice terapêutico estreito: psicose, alucinações, tontura, náusea com doses mais altas

Referências

1. Goadsby PJ, et al. "A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine (STRIVE)." *N Engl J Med*. 2017;377(22):2123-32. DOI: 10.1056/NEJMoa1705848

1. Silberstein SD, et al. "Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine." *N Engl J Med*. 2017;377(22):2113-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1709038

1. Brain SD, Cox HM. "Neuropeptides and their receptors: innovative science providing novel therapeutic targets." *Br J Pharmacol*. 2006;147(Suppl 1):S202-11. DOI: 10.1038/sj.bjp.0706461

1. Bhatt DL, et al. "CGRP and Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor Antagonists in Migraine Prevention." *Nat Rev Drug Discov*. 2019;18(8):583-600. DOI: 10.1038/s41573-019-0028-3

1. Smith HS, et al. "Ziconotide: mechanisms of action and potential in migraine." *Clin J Pain*. 2012;28(3):253-60. DOI: 10.1097/AJP.0b013e31822e77b4

1. Hokfelt T, et al. "Neuropeptides — an overview." *Neuropharmacology*. 2000;39(8):1337-56. DOI: 10.1016/s0028-3908(00)00022-0

1. Poyner DR, et al. "International Union of Pharmacology. XXXII. The mammalian calcitonin gene-related peptides, adrenomedullin, amylin, and calcitonin receptors." *Pharmacol Rev*. 2002;54(2):233-46. DOI: 10.1124/pr.54.2.233

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