# Peptídeos em Reumatologia: LES, Artrite Psoriásica e Espondiloartrites
A reumatologia integra os avanços mais revolucionários em biologia dos linfócitos e citocinas aplicados a doenças autoimunes sistêmicas. O entendimento de que diferentes doenças compartilham vias imunológicas específicas (IL-17 em SpA e PsA; interferon tipo I em LES; TNF em AR/SpA/PsA) levou ao desenvolvimento de biológicos com especificidade crescente. Os peptídeos participam tanto como alvos (BLyS/BAFF, APRIL, IL-17A, IL-23p19, TL1A, IFN-α/β) quanto como mediadores da autoimunidade (autoanticorpos como anticorpos anti-dsDNA, anti-Sm, anti-Scl-70, ACPA).
Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES): Interferons e Alvos Moleculares
Fisiopatologia: "Interferon Signature" e Ativação de Células B
O LES é doença autoimune sistêmica caracterizada por autoanticorpos (anti-dsDNA, anti-Sm, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, anti-C1q) e depósito de imunocomplexos em órgãos-alvo. Mecanismos centrais:
Interferon tipo I assinatura (IFN signature): 75-80% dos pacientes com LES ativo expressam genes estimulados por interferon (ISGs — ISG15, MX1, OAS1/2) em células mononucleares — evidência de atividade excessiva de plasmacytoid dendritic cells (pDC) produtoras de IFN-α/β. NETs (neutrophil extracellular traps) → material genético extracelular → DNA/RNA → ativa TLR7/9 em pDC → IFN-α → ativa células B, T, monocitam → lúpus perpetuado.
BAFF (BLyS — B-lymphocyte stimulator): Produzida por monócitos/DCs/neutrófilos → sinaliza via BAFF-R, TACI, BCMA em células B → sobrevida de células B autorreativas → autoanticorpos patogênicos. Elevado em LES ativo.
Autoanticorpos patogênicos:
- Anti-dsDNA: Liga-se ao DNA nuclear → imunocomplexos → depósito em glomérulo + ativação de complemento → nefrite lúpica
- Anti-Sm: Anticorpo contra snRNP → marcador de atividade; não diretamente patogênico
- Anti-fosfolípide (aPL): Em síndrome antifosfolípide (SAF) associada ao lúpus → trombose, perda gestacional (anti-cardiolipina, anti-β2-GP1, LAC)
- Anti-C1q: Correlaciona com nefrite ativa
Tratamento de LES: Belimumabe e Anifrolumabe
Belimumabe (Benlysta®, Human Genome Sciences/GSK): Anticorpo monoclonal IgG1 humano anti-BAFF (BLyS) → neutraliza BLyS solúvel → reduz sobrevida de células B periféricas autorreativas.
BLISS-52 (Navarra SV et al., Lancet 2011, N=865 LES ativo):
- Belimumabe 1 mg/kg ou 10 mg/kg IV + terapia padrão vs. placebo → SRI-4 (SLE Responder Index) a 52 semanas: 57,6% (10 mg/kg) vs. 43,6% placebo (P<0,001); flares reduzidas; dose de corticoide poupada
BLISS-76 (Furie R et al., Arthritis Rheum 2011): Resultados similares em semanas 52 e 76.
Belimumabe SC (BLISS-SC): Não-inferior à IV; SC semanal → auto-administração.
Nefrite lúpica (BLISS-LN, Furie R et al., NEJM 2020, N=448 nefrite ativa, classes III/IV/V):
- Belimumabe + terapia padrão (micofenolato + glicocorticoide) vs. placebo + padrão → resposta renal primária a 104 semanas: 43% vs. 32% (OR 1,55, P=0,03); resposta renal completa: 30% vs. 20%
Anifrolumabe (Saphnelo®, AstraZeneca): Anticorpo anti-receptor de IFN tipo I (IFNAR1) → bloqueia sinalização de todos os IFN tipo I (α, β, ε, κ, ω).
TULIP-2 (Morand EF et al., NEJM 2021, N=362 LES moderado-grave):
- Anifrolumabe 300 mg IV q4sem vs. placebo → BICLA (British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment) a 52 semanas: 47,8% vs. 31,5% (P=0,001); corticoide poupado: 51% vs. 30%; flares: 51% vs. 62%.
- Efeitos adversos: herpes zoster (8% vs. 2% — IFN tipo I proteção antiviral reduzida); URTI 56% vs. 45%
TULIP-1 (Furie R et al.): Falhou endpoint primário (SRI-4) mas BICLA mostrou sinal → TULIP-2 usou BICLA como primário → aprovação FDA 2021.
Voclosporina (Lupkynis®, Aurinia): Inibidor de calcineurina seletivo (análogo de ciclosporina com menor nefrotoxicidade) → aprovado FDA 2021 para nefrite lúpica classe III/IV/V combinado com MMF + glicocorticoide.
AURORA-1 (Rovin BH et al., Lancet 2021, N=357 nefrite classes III-V):
- Voclosporina 23,7 mg 2×/dia + MMF + corticoide (breve) vs. placebo + MMF + corticoide → resposta renal completa a 52 semanas: 40,8% vs. 22,5% (OR 2,65, P<0,0001); creatinina preservada
Obinutuzumabe (anti-CD20, Roche): Anti-CD20 humanizado de 2ª geração (superior a rituximabe em depleção de células B — mais afucosilado → ADCC aumentada). NOBILITY trial (LN): Obinutuzumabe + MMF + corticoide → resposta completa a 104 semanas 40% vs. 18% (MMF mono) — resultados promissores, fase III em andamento.
Artrite Psoriásica (PsA)
Fisiopatologia: IL-17/IL-23 e TNF
A PsA é artrite inflamatória associada a psoríase cutânea (ocorre em 30% dos pacientes com psoríase) — espectro amplo: artrite periférica (oligoarticular/poliarticular), espondilite axial, entesite, dactilite, psoríase (pele + unhas). Associada a HLA-Cw6 (psoríase cutânea) e HLA-B27 (componente axial).
Via IL-17/23: IL-23 (produzida por DCs/macrófagos) → diferenciação de Th17 e ILC3 → IL-17A/IL-17F → queratinócitos, fibroblastos sinoviais, osteoclastos → inflamação, hiperproliferação de queratinócitos, erosão óssea. IL-17A é a citocina central em PsA e SpA axial.
Secukinumabe (Cosentyx®, Novartis): Anti-IL-17A humano. FUTURE 2 (McInnes IB et al., Lancet 2015, N=397 PsA ativa): ACR20 a 24 semanas: 54% (300 mg) vs. 15% placebo; manutenção a 2 anos. Indicado para PsA periférica, axial + psoríase.
Ixekizumabe (Taltz®, Lilly): Anti-IL-17A humano. SPIRIT-P1 (Mease PJ et al., Ann Rheum Dis 2017): ACR20 80 mg q4sem: 62% vs. 30% placebo; SPIRIT-P2 (pré-TNFi): semelhante. Aprovado PsA.
Guselkumabe (Tremfya®, J&J): Anti-IL-23p19. DISCOVER-1/2 (Deodhar A et al., Lancet 2020, N=1120 PsA): ACR20: 59-64% vs. 22% placebo a 24 semanas; inibição de progressão radiográfica; dactilite/entesite melhoradas.
Risankizumabe (Skyrizi®): Anti-IL-23p19. KEEPsAKE 1/2 (McInnes IB et al., Ann Rheum Dis 2021): ACR20 57% vs. 33% placebo.
Upadacitinibe (Rinvoq®, AbbVie): JAK1 inibidor seletivo. SELECT-PsA-1 (McInnes IB et al., NEJM 2021, N=1704 PsA): ACR20 70% vs. 36% placebo; MMRC20 (minimal disease activity) 25% vs. 11%. Aviso de segurança: risco cardiovascular/tromboembolismo/malignidade (ORAL Surveillance em AR).
Deucravacitinibe (Sotyktu®): Inibidor alostérico de TYK2 (não JAK1/2/3 — diferente de tofacitinibe). POETYK PSO-1/2 (psoríase); para PsA: POETYK PsA fase III em andamento.
Espondiloartrite Axial (AxSpA) e Sacroileíte
A AxSpA inclui espondilite anquilosante (AS — sacroileíte radiográfica) e nr-AxSpA (não-radiográfica). HLA-B27 positivo em 90% AS, 70-75% nr-AxSpA.
Fisiopatologia: Mecanismo entésico → IL-23 → ILC3/Th17 → IL-17/IL-22 → remodelação óssea e inflamação. Peptídeos derivados de bactérias intestinais (Klebsiella, Proteus) apresentados por HLA-B27 → ativação de linfócitos T CD8+ → autoimunidade?
Bimekizumabe (Bimzelx®, UCB): Anti-IL-17A + anti-IL-17F (dual) — IL-17F amplifica inflamação independentemente. BE-MOBILE 1 (nr-AxSpA) e BE-MOBILE 2 (AS):
- ASAS40 a 16 semanas: 47,7% (nr-AxSpA) e 44,8% (AS) vs. ~11-13% placebo — aprovado EMA 2023; FDA 2024
- Vantagem teórica sobre anti-IL17A solo: inibição dupla IL-17A+F → maior eficácia especialmente em doença severa?
Secukinumabe MEASURE 1-3: ACR/ASAS40 40-60% vs. placebo; aprovado AS + nr-AxSpA.
Ixekizumabe COAST-V/W: ASAS40 52% vs. 18% placebo (COAST-V, AS naive a biológico). Aprovado AS.
Risankizumabe: OUTSTANDING (AxSpA, AS): dados de fase III esperados 2024.
TNFi em SpA: Adalimumabe, certolizumabe (sem Fc — útil na gravidez), etanercepte — aprovados AS/nr-AxSpA; eficazes mas não tão potentes quanto IL-17i para manifestações cutâneas. Etanercepte: Sem eficácia em doença inflamatória intestinal associada — usar adalimumabe/IL-17i/IL-23i se EII coexistente.
Referências Científicas
- Furie R et al. (BLISS-LN). Two-year, randomized, controlled trial of belimumab in lupus nephritis. *NEJM*. 2020;383(12):1117-1128. PMID: 32937045
- Morand EF et al. (TULIP-2). Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. *NEJM*. 2021;384(6):530-541. PMID: 33400854
- Rovin BH et al. (AURORA-1). Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis. *Lancet*. 2021;397(10289):2070-2080. PMID: 34015337
- McInnes IB et al. (FUTURE 2). Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis. *Lancet*. 2015;386(9999):1137-1146. PMID: 26135703
- Mease PJ et al. (SPIRIT-P2). Ixekizumab in the treatment of patients with active psoriatic arthritis. *Ann Rheum Dis*. 2017;76(1):79-87. PMID: 27225845
- Deodhar A et al. (DISCOVER-1). Guselkumab in patients with active psoriatic arthritis who were biologic-naive or had previously received TNFα inhibitor treatment. *Lancet*. 2020;395(10230):1115-1125. PMID: 32178764
- McInnes IB et al. (BE-MOBILE 2, AS). Bimekizumab in patients with active ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis. *Lancet*. 2022;399(10316):97-109. PMID: 34972512
- Navarra SV et al. (BLISS-52). Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. *Lancet*. 2011;377(9767):721-731. PMID: 21296403