Peptídeos e Reprodução Humana: FSH, LH, GnRH, FIV e Gonadotrofinas na Infertilidade

# Peptídeos e Reprodução Humana: FSH, LH, GnRH, FIV e Gonadotrofinas

A reprodução humana é orquestrada por uma cascata precisa de peptídeos hipotalâmicos e gonadotróficos hipofisários que regulam a gametogênese e a síntese de esteroides sexuais. A infertilidade afeta ~15% dos casais em idade reprodutiva — correspondendo a ~186 milhões de indivíduos globalmente — e a farmacologia das gonadotrofinas é o pilar das tecnologias de reprodução assistida (TRA) modernas. O domínio clínico de GnRH, FSH, LH, hCG e seus análogos sintéticos é essencial para médicos que atendem pacientes com infertilidade, endometriose, síndrome dos ovários policísticos (SOP) e distúrbios do desenvolvimento sexual.

O Eixo Hipotálamo-Hipófise-Gônadas (HPG)

GnRH: Estrutura e Pulsatilidade

O hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH, também LHRH) é um decapeptídeo (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) produzido pelos neurônios de GnRH do hipotálamo — populações dispersas desde a área pré-óptica medial até o núcleo arqueado. A pulsatilidade é essencial: pulsos de GnRH a cada 60-120 min estimulam a hipófise → liberar FSH e LH; estimulação contínua (análogos de GnRH de ação prolongada) resulta em downregulation e dessensibilização dos receptores GnRHR → supressão de FSH/LH (princípio explorado terapeuticamente).

O gerador de pulsos de GnRH no núcleo arqueado é o complexo KNDy — neurônios co-expressando kisspeptina (KISS1, 54 aa → kiss-1R/GPR54), neurocinina B (NKB → receptor NK3R) e dinorfina (KOR). Kisspeptina é o ativador endógeno mais potente da secreção de GnRH — mutações em KISS1R causam hipogonadismo hipogonadotrófico congênito (HHC). A dinorfina inibe kisspeptina → frenagem do gerador de pulsos (mecanismo de feedback negativo). Estradiol e progesterona modulam negativamente o gerador KNDy (feedback negativo ovário → hipotálamo).

Pico de LH ovulatório: Na fase folicular tardia, altas concentrações de estradiol (> 200 pg/mL por > 50h) invertem o feedback para positivo → ativam neurônios AVPV kisspeptina → disparo de pulso intenso de GnRH → pico de LH em 24-36h → ovulação. Este mecanismo de feedback positivo é único entre os sistemas neuroendócrinos.

FSH e Foliculogênese

O FSH (hormônio folículo-estimulante) é glicoproteína heterodímica (subunidade α comum + subunidade β específica, 12 kDa): liga-se ao receptor FSHR (GPCR acoplado a Gs/AMPc/PKA) em células granulosas ovarianas → estimula:

• Proliferação e diferenciação de células granulosas
• Expressão de receptores de LH (LHR) em células granulosas
• Síntese de aromatase (CYP19A1) → conversão de androstenediona (teca) em estradiol
• Síntese de inibina B (feedback negativo seletivo de FSH) e AMH (hormônio antimülleriano, regulador parácrina da sensibilidade folicular ao FSH)

O AMH (glicoproteína da família TGF-β, produzida por grânulosas de folículos pré-antrais e antrais pequenos) inibe o recrutamento de folículos primordiais (protege a reserva ovariana) e reduz a sensibilidade dos folículos ao FSH — tornando-o marcador de reserva ovariana útil em medicina reprodutiva.

LH e Luteinização

O LH (heterodímero glicoproteico, subunidade α comum + LHβ) liga-se ao LHR em células da teca (produção de androgênios: androstenediona, DHEA) e células granulosas (pós-ovulação → luteinização → progesterona). O pico de LH ovulatório (24-36h pré-ovulação) desencadeia: retomada da meiose do oócito (saída de bloqueio MI → metáfase II), expansão do cumulus oophorus, luteinização das granulosas e ruptura folicular com ovulação.

Esteroidogênese Ovariana: Via Two-Cell, Two-Gonadotropin

O modelo das "duas células, dois gonadotrofinas": LH → células teca → androstenediona (via citocromo P450 17α-hidrolase, CYP17A1) → difunde para granulosas → FSH → aromatase (CYP19A1) → estradiol. Este modelo explica por que tanto LH quanto FSH são necessários para a síntese adequada de estradiol — e por que a estimulação ovariana controlada (COH) para FIV usa combinação de FSH + atividade LH (FSH recombinante + r-LH ou hMG).

Estimulação Ovariana Controlada (COH) para FIV

A fertilização in vitro (FIV) requer desenvolvimento simultâneo de múltiplos folículos (superovulação) para obtenção de múltiplos oócitos em uma única punção transvaginal guiada por ultrassonografia. O protocolo envolve:

Gonadotrofinas Exógenas

FSH urinário (uFSH, Fostimon®, Metrodin®): Extraído de urina de mulheres pós-menopáusicas — contém FSH + LH em proporção variável (hMG = menotropina: FSH:LH 1:1, Menopur®). A pureza é limitada.

FSH recombinante (r-FSH): Produzido em células CHO (ovário de hamster chinês) via DNA recombinante:

• Folitropina alfa (Gonal-F®): Idêntica ao FSH nativo, altamente glicosilada
• Folitropina beta (Puregon/Follistim®): Ligeiramente diferente na glicosilação
• Corifolitropina alfa (Elonva®): Análogo de FSH com metade do CTP (C-terminal peptide) de hCG → meia-vida de 60-70h → injeção única no início do ciclo sustenta estimulação folicular por 7 dias (substituindo as primeiras 7 injeções diárias de r-FSH)

LH recombinante (r-LH): Lutropina alfa (Luveris®, 75-150 UI/dia SC) — usado em pacientes com deficiência de LH (< 1,2 UI/L basal) ou em co-estimulação nos protocolos que exigem atividade LH para evitar hipoestimulação em pacientes normo-gonadotrópicas (a decisão individualizada é controversa).

hCG: Glicoproteína placentária (subunidade α comum + hCGβ específica, com CTP) que ativa o LHR — liga-se com maior afinidade e meia-vida muito mais longa que LH (Tm ~24h vs. ~30 min). O hCG urinário (Pregnyl®, Profasi®, Choragon®) e recombinante r-hCG (choriogonadotropin alfa, Ovidrel®/Ovitrelle®, 250 µg = ~5.000-6.500 UI) são usados para "trigger" de ovulação final (maturação oocitária), substituindo o pico endógeno de LH.

Supressão Hipofisária: Análogos e Antagonistas de GnRH

Para prevenir o surge prematuro de LH (que inviabilizaria a coleta de oócitos em maturação, pois causar ovulação prematura), a hipófise é suprimida por:

Agonistas de GnRH (GnRH-a, "longo protocolo"): Leuprolida, buserelina, triptorelina, nafarelina — administrados na fase lútea ou menstrual prévia → dessensibilização hipofisária após fase inicial de flare (aumento temporário de FSH/LH por 7-10 dias) → supressão sustentada. Vantagens: controle do timing (maior flexibilidade de agenda), melhor sincronização folicular. Desvantagens: maior duração do protocolo (downregulation por 14-21 dias), maior consumo de gonadotrofinas, risco levemente aumentado de OHSS.

Antagonistas de GnRH (GnRH-ant, "protocolo antagonista"): Cetrorelix (Cetrotide®, 0,25 mg/dia SC ou 3 mg dose única) e ganirelix (Orgalutran®, 0,25 mg/dia SC) bloqueiam imediatamente (sem flare) os receptores GnRHR → supressão de LH em horas. Iniciados no dia 6 da estimulação (quando folículo dominante ~14 mm ou estradiol crescente) ou fixamente no dia 5/6. Vantagens: menor duração, menos gonadotrofinas, menor risco de OHSS, facilidade de acesso (início mais simples). Desvantagens: menor flexibilidade de timing. Ensaios aleatorizados e meta-análises (Cochrane 2016, Kolibianakis et al.) mostram taxas de nascidos vivos equivalentes ao protocolo longo.

Trigger de ovulação com GnRH-a (no protocolo antagonista): A administração de agonista de GnRH (leuprolida 0,5 mg SC) como trigger ao invés de hCG induz pico endógeno de LH/FSH (flare) → maturação oocitária equivalente → elimina virtualmente o risco de OHSS grave (síndrome de hiperestimulação ovariana) — porém requer suporte de fase lútea reforçado com estradiol + progesterona (fase lútea deficiente pelo pico de LH autogenerado mais curto).

Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (OHSS)

A OHSS é a complicação iatrogênica mais grave da COH: superestimulação → múltiplos corpos lúteos → produção excessiva de VEGF (mediada por hCG) → aumento da permeabilidade vascular → ascite, derrame pleural, hemoconcentração, hipovolemia, TEV, insuficiência renal/hepática. A incidência de OHSS grave é ~1-3% com trigger de hCG.

Fatores de risco: SOP, AMH > 3,5 ng/mL (reserva ovariana alta), < 30 anos, peso baixo, > 20 folículos no dia do trigger.

Profilaxia:

• Coasting (retirada temporária de gonadotrofinas quando E2 > 3000-4000 pg/mL): Aguardar 1-3 dias antes do trigger
• Congelamento de todos os embriões (freeze-all) + transferência em ciclo natural seguinte: Elimina a influência do hCG da gravidez incipiente que amplificaria OHSS
• Albumina IV (25-50 g) no momento da punção ou na gravidez
• Cabergolina (agonista D2, 0,5 mg/dia por 8 dias) reduz permeabilidade vascular induzida por VEGF — mecanismo: VEGFR-2 associado a receptor D2 → internalização do VEGFR → redução da sinalização de VEGF. Demonstrada redução de OHSS moderada em ensaio randomizado (Álvarez et al., J Clin Endocrinol Metab 2007).

Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP): Papel dos Peptídeos

A SOP (critérios de Rotterdam: ≥ 2 de 3: (1) oligo/anovulação, (2) hiperandrogenismo clínico/laboratorial, (3) policistose ovariana em USG) afeta 5-15% das mulheres em idade reprodutiva e é a causa mais comum de infertilidade anovulatória.

Patogênese: Resistência insulínica → hiperinsulinemia compensatória → estimulação do receptor IGF-1R em células teca (amplifica ação do LH na síntese de androgênios) → excesso de androgênios. Além disso, a pulsatilidade anormal de GnRH (frequência acelerada ~90 min → favorece secreção de LH > FSH por diferença de sensibilidade hipofisária) mantém o ambiente androgenico.

Kisspeptina na SOP: Neurônios kisspeptina/neurocinina B do núcleo arqueado têm atividade aumentada na SOP — contribuindo para a aceleração da pulsatilidade de GnRH/LH. Antagonistas de NK3R (fezolinetant, esnetant) estão em ensaios para SOP e menopausa como alvos do complexo KNDy.

Tratamento da infertilidade na SOP:

• Indução da ovulação com letrozol (inibidor de aromatase, 2,5-5 mg/dia D3-D7): Taxa de ovulação 62-80% por ciclo; ensaio PPCOSIX (Legro et al., NEJM 2014) demonstrou superioriidade ao clomifeno em nascidos vivos (27,5% vs. 19,1%). Mecanismo: inibição aromatase → redução estradiol → feedback negativo reduzido → aumento de FSH → recrutamento monofoliculation.
• Clomifeno (SERM, Clomid® 50-150 mg/dia D3-D7): Bloqueia receptor estrogênico hipotalâmico → remove feedback negativo → aumenta GnRH/FSH. Histórico mas menos eficaz que letrozol em SOP (e não disponível em países que proibiram uso off-label para infertilidade).
• Gonadotrofinas + monitoramento folicular (protocolo low-step): FSH urinário ou r-FSH iniciando com 37,5-75 UI/dia, aumentando 37,5 UI a cada 7 dias até folículo dominante ≥ 17 mm → trigger com hCG 5.000-10.000 UI → relações sexuais/IIU no D+36h.
• Cirurgia ovariana (drilling laparoscópico): 4-8 furos com electrocautério/laser → redução de células teca → queda de androgênios → ovulação espontânea em 50-60%; opção quando resistência à indução com gonadotrofinas ou necessidade de laparoscopia diagnóstica.
• Metformina: Melhora resistência insulínica → reduz hiperandrogenemia → pode restaurar ovulação (especialmente em SOP com obesidade/RI); combinação com letrozol superior ao letrozol isolado em estudos menores.

Infertilidade Masculina e Peptídeos Gonadotróficos

A infertilidade masculina contribui para ~50% dos casos de infertilidade do casal. A espermatogênese é regulada pelo FSH (em células de Sertoli → proliferação de espermatogônias e produção de proteína ligante de androgênio, ABP) e pelo LH (em células de Leydig → síntese de testosterona intratesticular, necessária em concentrações 50-100× maiores que as sanguíneas para a espermatogênese — razão pela qual a testosterona exógena paradoxalmente inibe a espermatogênese por suprimir LH endógeno).

Hipogonadismo hipogonadotrófico (HHG) e infertilidade masculina:

• Síndrome de Kallmann: Defeito de migração de neurônios de GnRH (mutações KAL1/ANOS1 = anosmin, FGF8R, PROKR2) → anosmia + HHG. Tratamento: r-FSH + hCG (ativa LHR em Leydig → testosterona intratesticular) → indução de espermatogênese em 70-80% dos casos em 12-24 meses.
• Bomba de GnRH pulsátil: Infusão SC de GnRH pulsátil (90-120 min, Lutrepulse® ou bomba portátil) → restaura secreção endógena de LH/FSH → espermatogênese em pacientes com eixo hipofisário-gonadal intacto. Preferida nos HHG com hipófise normal.
• Hiperprolactinemia: Prolactina elevada suprime GnRH → tratar com cabergolina (agonista D2, 0,25-1 mg 2×/semana → reduz prolactina → restaura LH/FSH/testosterona e espermatogênese em adenomas).

Endometriose e Análogos de GnRH

A endometriose — presença de endométrio ectópico (implantes, cistos ovarianos = endometriomas) em pelve/extrapélvico — afeta ~10% das mulheres, causando dismenorreia, dispareunia e infertilidade. É estrogênio-dependente: os implantes expressam CYP19A1 (aromatase local) → amplificam o sinal estrogênico.

Análogos de GnRH (leuprolida, buserelina, triptorelina depot) induzem amenorreia médica (pseudomenopausa) via supressão de FSH/LH → redução de estradiol a níveis menopaúsicos (~20 pg/mL) → regressão dos implantes e alívio da dor em 80-90% das mulheres. A terapia é limitada a 6 meses (perda óssea de 4-7% por 6 meses sem add-back) → add-back de baixa dose de estradiol/progestogênio (tibolona 2,5 mg ou estradiol 0,5 mg + NETA 0,1 mg) mantém alívio da dor com menor perda óssea.

Dienogeste (progestina de 4ª geração, 2 mg/dia oral) é alternativa oral bem tolerada sem perda óssea significativa — inibe a produção de estradiol local por inibição de CYP19A1 endometrial e suprime o eixo HPG parcialmente. Eficaz em endometriose estágio I-IV.

Elagolix (Orilissa®, antagonista oral de GnRH): Não-peptídico, ativo por via oral (bloqueia diretamente GnRHR) → supressão dose-dependente de estradiol (150 mg/dia = supressão parcial; 200 mg 2×/dia = supressão mais profunda). Ensaios ELARIS EM-I e EM-II (Taylor et al., NEJM 2017): redução de dor significativa vs. placebo em ≥ 75% nas doses mais altas. Aprovado FDA 2018.

Linzagolix (YSELTY, 75-200 mg/dia) e relugolix (Relumina, 40 mg/dia — também aprovado para câncer de próstata como Orgovyx) são antagonistas orais de GnRH mais recentes.

Referências Científicas

1. Legro RS et al. (PPCOSIX). Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. *NEJM*. 2014;371(2):119-129. PMID: 25006718
2. Kolibianakis EM et al. Among patients treated in IVF with gonadotrophins and GnRH analogues, is the probability of live birth dependent on the type of analogue used? *Hum Reprod Update*. 2006;12(6):651-671. PMID: 16936304
3. Taylor HS et al. (ELARIS). Treatment of endometriosis-associated pain with elagolix. *NEJM*. 2017;377(1):28-40. PMID: 28679490
4. Álvarez C et al. Dopamine agonist cabergoline reduces hemoconcentration and ascites in hyperstimulated women undergoing cabergoline treatment. *J Clin Endocrinol Metab*. 2007;92(8):2931-2937. PMID: 17566089
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