Peptídeos e Reprodução Feminina: Ciclo Menstrual, GnRH, FSH, LH, Progesterona, Endometriose e PCOS

O Ciclo Menstrual — Orquestração Hormonal em 28 Dias

Ciclo menstrual (duração média 28 dias; variação normal 21-35 dias; dividido em 3 fases):

Fase Folicular (Dias 1-13)

Menstruação (Dia 1-5): queda de progesterona (fim do corpo lúteo) → descamação endometrial (PGF₂α + vasoespasmo espiral + necrose)

Recrutamento folicular (FSH ↑ por perda de feedback negativo estrogênio + inibina):

• Coorte de folículos pré-antrais (FSH-responsivos; >2 mm; expresssam FSHR)
• FSH → granulosa → aromatase (CYP19A1) → androgênios (vindo das células da teca via LH) → estradiol (E2)
• Seleção do folículo dominante (Dia 5-7): o maior folículo produz mais E2 + inibina B → suprime FSH em nível que mata os demais → apenas o dominante sobrevive

Crescimento do folículo dominante (Dia 7-12):

• E2 ↑ progressivamente → feedback positivo no hipotálamo (diferente do feedback negativo habitual!) → pico de GnRH → pico de LH (Dia 12-13)
• Pico de LH: ≥20 mIU/mL → ovulação em ~36 horas

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Ovulação (Dia 14)

Pico de LH (surge):

• LH → cumulus-oophorus expande (ácido hialurônico; HAS2 + TSG6)
• Retomada da meiose no oócito (estava parada em Profase I desde fetal): meiose I completa → oócito II + 1ᵒ corpúsculo polar → Metáfase II (para aqui até fertilização)
• LH → células da granulosa → COX-2 → PGE₂ → vasodilatação + ruptura folicular → stigma
• Oócito + cumulus → captado pela fímbria tubária → tuba de Falópio

Fase Lútea (Dias 15-28)

Corpo lúteo (granulosa luteinizada + teca luteinizada; células altamente vascularizadas; dependentes de hCG se gravidez):

• LH (e hCG em gravidez) → ↑colesterol → progesterona (P4) + E2 (menor)
• Progesterona (P4; ação endometrial):

- Endométrio secretório: glandular ativo; edema estromal; espiral artérias; receptivo a blastocisto - Muco cervical espesso (fechado; impede espermios pós-ovulação) - Temperatura basal +0,3-0,5°C (efeito termogênico central) - Inibe contrações uterinas (↓PGF₂α; progesterona → manutenção gravidez)

• Fase lútea curta (insufficiência lútea; <10 dias): P4 baixa → implantação falha; causa de infertilidade

Regressão do corpo lúteo (Dia 24-28 em ciclo não-fértil):

• Sem hCG (sem gravidez) → LH basal insufficient para manter corpo lúteo → luteólise (PGF₂α local + ↓vascularização)
• P4 + E2 caem → endométrio isquêmico → menstruação

GnRH e Kisspeptina — Upstream do Ciclo

GnRH Pulsátil vs Contínuo

GnRH pulsátil (LHRH; pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂; 10 aa):

• Pulsos rápidos (q60-90 min) → ↑LH/FSH
• Pulsos lentos (q120-180 min) → menos LH, mais FSH
• GnRH contínuo → dessensibilização de GnRH-R (downregulation) → ↓LH + ↓FSH + ↓E2 + ↓P4 = castração médica

Kisspeptina-54 (KISS1; NKB/dynorphin neurons "KNDy neurons" no núcleo arqueado → controle pulsátil do GnRH):

• Kisspeptina (KISS1R/GPR54) → dispara GnRH neurônios
• Pico de LH é determinado por pico de kisspeptina (AVPV neurons; estrogênio sensitivo → feedback positivo → pico ovulatório)
• Análogos de kisspeptina em desenvolvimento como estimuladores da ovulação (sem dessensibilização GnRH)

FSH e LH — As Gonadotrofinas do Ciclo

FSH (glicoproteína; 28 kDa; α+βFSH; FSHR → Gs → AMPc → PKA):

• Células-alvo: granulosa (ovário); Sertoli (testículo)
• Funções em folículo: aromatase ↑ (E2) + FSHR próprio ↑ + LHR ↑ (prepara para pico de LH)
• rFSH: Gonal-F® (follitropin α), Puregon® (follitropin β) — usados em FIV para estimulação ovariana controlada

LH (glicoproteína; 28,5 kDa; α+βLH; LHR → Gs → AMPc):

• Células-alvo: teca (androgênios) + granulosa luteinizada (progesterona no corpo lúteo)
• Pico de LH → ovulação; níveis basais → teca produz androgênios → aromatase converte em E2

Inibinas e Activinas:

• Inibina B (granulosa de folículos pré-antrais; fase folicular precoce): feedback negativo FSH
• Inibina A (corpo lúteo + grânulosa madura): feedback negativo FSH na fase lútea
• Activina (sem cadeia α; homodímero de cadeias β): feedback positivo FSH (hipofisário) + parácrino → ↑FSHR em granulosa

Síndrome dos Ovários Policísticos (PCOS/SOP)

PCOS — A Mais Comum Endocrinopatia Feminina

PCOS (SOP; Rotterdam criteria ≥2 de 3: ovários policísticos na USG, oligo/anovulação, hiperandrogenismo clínico/laboratorial; prevalência 8-13% em mulheres em idade reprodutiva):

Patogênese multifatorial:

1. Hiperandrogenismo: células da teca superexpressam CYP17A1 (17α-hidroxilase → androgênios) + LH cronicamente ↑ estimula teca → excesso de androstenediona + testosterona
2. Anovulação crônica: E2 tônico (sem pico) → sem pico de LH → sem ovulação; folículos param em ~9-10 mm (não crescem ao folículo dominante de 18-20 mm)
3. Resistência à insulina (~70% das PCOS): hiperinsulinemia → ↑IGF-1 → células da teca → mais androgênios; ↑insulina → ↓SHBG → mais T livre
4. LH/FSH ↑ (razão LH:FSH >2): GnRH pulsos rápidos → favorece LH sobre FSH

Apresentação clínica: irregular menstrual, amenorreia, hirsutismo, acne, alopécia androgênica, infertilidade, acantose nigricante (resistência à insulina), ↑risco DM2 e DCV

Tratamento da PCOS

Metformina (biguanida; primeira linha em PCOS com resistência à insulina):

• AMPK ↑ → ↓gliconeogênese hepática; efeito sobre ovário → ↓andrógenos; ↓LH; restaura ciclos em 40-50%

Letrozol (Femara®; inibidor de aromatase; CYP19A1 bloqueado → menos E2 → menos feedback negativo → FSH ↑ → ovulação mono-folicular):

• Primeira linha para indução ovulatória em PCOS (superior ao clomifeno em 2014 NEJM NICHD)
• Taxa de nascimento vivo: letrozol 27,5% vs clomifeno 19,1% (RR 1,44; p=0,007; N=750)

Clomifeno (SERM; bloqueia ER hipotalâmico → E2 percebido menor → FSH ↑ → folículo):

• Historicamente 1ª linha; superado pelo letrozol; ainda utilizado

GnRH antagonistas (cetrorelix, ganirelix) — em FIV: previnem pico prematuro de LH durante estimulação ovariana

Endometriose

Patogênese da Endometriose

Endometriose (tecido endometrial (glândulas + estroma) fora do útero; afeta 10-15% mulheres em idade fértil; 30-50% das inférteis):

Teoria da menstruação retrógrada (Sampson 1927; mais aceita):

• Menstruação retrógrada via tubas → endométrio viable depositado no peritoneu/ovário/fundo de saco → implanta → cresce (estimulado por E2 local)
• Mas: 90% das mulheres têm menstruação retrógrada; apenas ~10% desenvolvem endometriose → predisposição genética + imune (teoria imune)

Ambiente imune alterado na endometriose:

• Macrófagos peritoneais tolerantes (fenótipo M2) → não depuram células endometriais
• NK peritoneais menos citotóxicas → menos destruição de implantes
• ↑IL-6, IL-8, TNF-α, VEGF no fluido peritoneal → promotores de invasão, angiogênese e dor

Hormônio E2 local (endometriose é E2-dependente):

• Aromatase local (nos implantes endometrióticos; exprime aberrantemente) → E2 local próprio
• E2 → ↑COX-2 → PGE₂ → ↑aromatase (loop autócrino positivo) → crescimento local independente do ciclo

Manifestações Clínicas

• Dismenorreia (dor pélvica cíclica; severa; começa com a menstruação)
• Dor pélvica crônica (não cíclica; nociceptores ativados por PGE₂, IL-8, NGF)
• Dispareunia profunda (endometriose infiltrante profunda no fundo de saco/septo retovaginal)
• Infertilidade: distorção tubária + aderências pélvicas + microambiente peritoneal hostil + implantação prejudicada

Estadiamento ASRM: estágios I-IV (mínima, leve, moderada, severa) por laparoscopia

Tratamento da Endometriose

Hormonal (suprime E2 → implantes regridem):

• GnRH agonistas (leuprolida, nafarelina): castração médica → amenorreia → E2 < 20 pg/mL → implantes atrofiam; uso ≤6 meses (perda óssea); add-back therapy com E2+P4 se >6 meses
• GnRH antagonistas (elagolix/Orilissa®; FDA 2018): bloqueio competitivo oral → graus de supressão titulados por dose (200 mg 1×/dia = supressão parcial E2; 200 mg 2×/dia = quase castração); aprovado para dor associada à endometriose
• Dienogeste (progestina de 4ª geração; anti-estrogênico + antiproliferativo local): primeira linha em muitos países europeus; oral 2 mg/dia
• DIU de levonorgestrel (Mirena®): progesterona local → atrofia endometrial + redução de dismenorreia

Referências Científicas

1. Diamanti-Kandarakis E & Dunaif A (PCOS SOP resistência à insulina; LH FSH razão; CYP17A1 andrógenos; aromatase E2; Rotterdam criteria; revisão patogênese). *Endocr Rev* 2012;33(6):981–1030.
2. Legro RS et al. NICHD (letrozol vs clomifeno PCOS; nascimento vivo 27,5% vs 19,1%; N=750; letrozol primeira linha; NEJM 2014). *N Engl J Med* 2014;370(2):119–129.
3. Taylor HS et al. (elagolix GnRH antagonista; endometriose; FDA 2018; dor pélvica; dispareunia; dois ensaios fase 3; dose-dependente supressão E2). *N Engl J Med* 2017;376(1):28–40.
4. Bulun SE (endometriose patogênese; aromatase local PGE2 loop autócrino; imunidade NK macrófago tolerância; estadiamento ASRM; tratamento dienogeste; revisão). *N Engl J Med* 2009;360(3):268–279.
5. Cahill DJ et al. (ciclo menstrual; FSH recrutamento folicular; seleção dominante; pico LH ovulação; corpo lúteo P4; inibina activina; revisão fisiologia). *Clin Endocrinol* 2009;71(4):613–617.
6. Seminara SB et al. (kisspeptina KISS1R; GnRH pulsátil; KNDy neurons; pico LH feedback positivo estrogênio; hipogonadismo hipogonadotrófico KISS1 mutações). *N Engl J Med* 2003;349(17):1614–1627.

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