# Peptídeos em Psiquiatria: Antipsicóticos, Estabilizadores do Humor e Novas Abordagens
A psiquiatria está em uma transição paradigmática — do modelo empírico de "sintoma→droga" para psiquiatria de precisão baseada em biomarcadores biológicos, neuroimagem, genômica e farmacogenômica. Os peptídeos emergem como biomarcadores (BDNF, neurotrofinas, inflamatórios como IL-6/CRP) e alvos terapêuticos (antagonistas de NMDA como cetamina, moduladores de neuropeptídeos como neurotensin, substância P/CGRP em transtornos de ansiedade). A farmacoterapia psiquiátrica se baseia principalmente em moléculas de baixo peso molecular, mas a compreensão dos sistemas peptídicos é fundamental para o mecanismo das doenças e das novas terapias.
Esquizofrenia: Dopamina, Glutamato e Antipsicóticos
Fisiopatologia: Hipótese Dopaminérgica e Glutamatérgica
A hipótese dopaminérgica (Davis KL, 1991) propõe hiperdopaminergia mesolímbica (D2 striatal → sintomas positivos) e hipodopaminergia mesocortical (D1 PFC → sintomas negativos/cognitivos). Evidências: PET mostrou ↑ síntese de dopamina em striatum de pacientes vs. controles; todos antipsicóticos eficazes são antagonistas D2 (ou agonistas parciais como aripiprazol).
Hipótese glutamatérgica (NMDA-receptor hypofunction, NRH): Cetamina e fenciclidina (PCP) → bloqueia NMDA em interneurônios GABAérgicos de fast-spiking (parvalbumin+) → desinibição de neurônios piramidais → excesso de glutamato → modelo de psicose em sujeitos saudáveis (síntomas positivos, negativos E cognitivos, ao contrário da anfetamina que produz só positivos). NRH → base para novos alvos: moduladores de AMPA, agonistas mGluR2/3, inibidores de NMDA-glicina site.
Antipsicóticos de 1ª Geração (APG1) — Típicos
Haloperidol (Haldol®): Antagonista D2 potente (Ki 1 nM). Eficaz em sintomas positivos (alucinações, delírios). Efeitos adversos: EPS (extrapiramidalismo — distonia aguda, akathisia, parkinsonismo, discinesia tardia DD longa duração), hiperprolactinemia (D2 bloqueio tuberoinfundibular → ginecomastia, amenorreia), sedação moderada.
Discinesia tardia: EPS grave e frequentemente irreversível em APG1 longa duração (prevalência 20-30% em uso > 1 ano) → base para preferência de APG2. Tratamento: valbenazina (Ingrezza®) ou deutetrabenazina (Austedo®) — inibidores de VMAT2 → redução de DA vesicular → menos liberação excessiva de DA → redução de discinesia.
Antipsicóticos de 2ª Geração (APG2) — Atípicos
Mecanismo geral APG2: Antagonismo D2/D3 + antagonismo 5-HT2A (serotonina) → menor EPS (5-HT2A bloqueio em striatum modula efflux de dopamina; agonismo parcial D2 via aripiprazol); ação adicional em 5-HT1A (agonismo), H1 (sedação), α1 (hipotensão), M1 (cognição em clozapina).
CATIE trial (Lieberman JA et al., NEJM 2005, N=1493 esquizofrenia crônica, 18 meses):
- Perphenazina (típico) vs. olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona (atípicos)
- Descontinuação por qualquer motivo: olanzapina melhor (64% vs. 74-82% outros); mas olanzapina → maior ganho de peso/síndrome metabólica
- Clozapina (fase 2 - resistentes): superior a olanzapina/quetiapina/risperidona na fase de resistência (80% vs. 65% sem descontinuação)
Olanzapina (Zyprexa®): D2, D4, 5-HT2A, H1, M1 antagonista. Muito eficaz, mas: ganho de peso significativo (5-8 kg/ano), dislipidemia, DM2 → preferir em pacientes de baixo risco metabólico.
Risperidona (Risperdal®): D2/5-HT2A; menor ganho de peso que olanzapina; hiperprolactinemia (D2 periférico, sem cruzar BHE suficientemente). LAI (Long-Acting Injectable): Risperdal Consta® (microspheras, q2sem) e paliperidona palmitato (Invega Sustenna® mensal, Trinza® trimestral) — reduzem recaídas por não-adesão.
Quetiapina (Seroquel®): D2/5-HT2A + H1 (sedante) + α1 (hipotensão) + fraco D1. Útil em insônia e TAB; dose baixa popular off-label para insônia (discutível eficácia/risco).
Aripiprazol (Abilify®): Agonista parcial D2/D3 e 5-HT1A; antagonista 5-HT2A → "estabilizador do sistema dopaminérgico" (antagoniza hiperdopaminergia, agoniza hipodopaminergia). Menor EPS, menor ganho de peso, menor sedação; akathisia mais frequente que outros APG2.
Brexpiprazol (Rexulti®): Agonista parcial D2/D3/5-HT1A, antagonista 5-HT2A — potência D2 menor que aripiprazol → menos akathisia. Aprovado esquizofrenia + depressão maior (adjuvante).
Clozapina: Antipsicótico para Esquizofrenia Resistente ao Tratamento
Clozapina (Leponex®): O antipsicótico de maior eficácia em esquizofrenia resistente ao tratamento (ERT — sem resposta a 2+ APG em doses adequadas × 6 semanas). Mecanismo: D4 > D2 + 5-HT2A + M1/M4 + H1 + α1 + 5-HT2C — perfil receptor "sujo" que pode explicar eficácia superior e redução de suicídio.
Kane trial (NEJM 1988 — clozapina vs. clorpromazina em ERT): Resposta clínica (BPRS ≥ 20% melhora) — clozapina 30% vs. clorpromazina 4%. Eficácia replicated múltiplas vezes.
Agranulocitose: Risco 1-2% de agranulocitose (PMN < 500/mm³) → potencialmente fatal. Exige monitorização hematológica semanal × 6 meses → bimensal × 6 meses → mensal indefinidamente. CLOZAPINE REMS: Distribuição controlada via programa de monitoramento (ANC — absolute neutrophil count: suspender se < 1000/mm³, alertar se 1000-1500). Outros adversos: salivação excessiva (sialorreia — agonismo M4), ganho de peso marcante, miocardite (primeiras semanas, rare), convulsões dose-dependentes.
Xanomeline-trospium (Cobenfy®, KarXT, Karuna/BMS): Primeiro antipsicótico com mecanismo radicalmente diferente — xanomeline é agonista muscarínico M1/M4 (sem ação dopaminérgica direta) + trospium (antimuscarínico periférico para reduzir efeitos adversos GI). EMERGENT-2 trial (Kaul I et al., NEJM 2024, N=252): PANSS total − 9,7 vs. − 5,9 placebo (P<0,001). Aprovado FDA 2024 — primeiro com mecanismo não-dopaminérgico aprovado para esquizofrenia.
Transtorno Bipolar: Lítio, Valproato, Lamotrigina
Lítio: O Estabilizador de Humor Canônico
O lítio (Li⁺, carbono-análogo do Na⁺ e K⁺) permanece o tratamento com maior evidência de redução de mortalidade e suicídio no TAB após 70 anos. Mecanismo molecular ainda debatido:
Inibição de GSK-3β (glycogen synthase kinase-3β): GSK-3β fosforila e inativa β-catenina (via Wnt→proliferação, neuroproteção) e tau (hiperfosforilação em AD). Lítio inibe GSK-3β competitivamente com Mg2+ → ↑ β-catenina ativa → neuroproteção/neuroplasticidade; ↓ tau fosforilação → anti-neurodegenerativo?
BDNF: Lítio ↑ expressão de BDNF (via CREB) e TrkB → neuroplasmicidade; hipocamp volume preservado em pacientes em lítio vs. TAB sem tratamento (morfometria VBM).
Inositol depletion hypothesis: Lítio inibe inositol-1-phosphatase e IMPase → depleta inositol livre → reduz reciclagem de IP3 → diminui sinalização via receptores Gq-coupled → "damping" de hiperatividade de circuitos emocionais.
Dose e monitoramento: Lítio carbonato 150-600 mg/dia, titulado para nível sérico de 0,6-1,0 mEq/L (fase de manutenção; 1,0-1,5 mEq/L em fase maníaca aguda). Monitoramento: lítio sérico (12h pós-dose), creatinina (nefrotoxicidade crônica), TSH (hipotireoidismo em 30% longo prazo), cálcio (hiperparatireoidismo). Janela terapêutica estreita: toxicidade → > 1,5 mEq/L (tremor, poliúria, náusea) → grave > 2,0 mEq/L (confusão, EEG changes, arritmia, renal failure).
BALANCE trial (Geddes JR et al., Lancet 2010, N=330 TAB):
- Lítio vs. valproato vs. combinação × 2 anos → tempo para qualquer intervenção: combinação = lítio > valproato (HR lítio vs. valproato = 0,65, P=0,02)
Valproato (Ácido Valpróico, Depakote® ER)
Mecanismo: Inibição de GABA transaminase (↑ GABA), bloqueio de canais Na+ voltagem-dependentes, inibição de HDAC → modificações cromatina → neuroproteção.
Eficaz em mania aguda (superior ao lítio em mania mista/disfórica, ciclos rápidos). Adversos: teratogenicidade (EVITAR em mulheres em idade fértil — defeitos tubo neural, síndrome fetal, QI reduzido), ganho de peso, queda de cabelo, hiperamonemia (leve), trombocitopenia, hep toxicidade rara (crianças < 2 anos com doença metabólica — risco fatal).
Lamotrigina (Lamictal®)
Mecanismo: Bloqueio de canais Na+ voltagem-dependentes → ↓ liberação de glutamato pré-sináptico (mecanismo antiepiléptico e estabilizador do humor). Indicação TAB: prevenção de recorrência bipolar tipo I, especialmente depressão bipolar (mais eficaz para fase depressiva que maníaca).
CALABRESE trial (Calabrese JR et al., J Clin Psychiatry 2003, N=638 TAB-I):
- Lamotrigina 50/200/400 mg vs. lítio vs. placebo × 18 meses → tempo para nova intervenção: lamotrigina > placebo para depressão; lítio > placebo para mania; combinação lítio + lamotrigina: potencialmente aditiva.
Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ): Risco de 0,3% geral, 0,8% em < 16 anos com titulação rápida → titulação obrigatória: início 25 mg/dia × 2 semanas → 50 mg × 2 semanas → 100 mg → 200 mg (titulação lenta — SSJ ocorre primeiras 8 semanas). Suspender imediatamente qualquer exantema.
Quetiapina XR: Eficaz na depressão bipolar (BOLDER I/II) — mecanismo via 5-HT2C, 5-HT1A, D2 + noradrenalina.
Lurasidona (Latuda®): Aprovada para depressão bipolar (PREVAIL 1/2) — antagonista 5-HT7, 5-HT2A, D2 + agonismo parcial 5-HT1A → antidepressivo sem ativação maníaca.
Biomarcadores Peptídicos em Psiquiatria
BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) sérico: Reduzido em episódios agudos de depressão maior, mania e esquizofrenia; normaliza com tratamento; potencial biomarcador de resposta. Heterogeneidade da medição (val66met polimorfismo altera processamento do pro-BDNF → BDNF maduro) → interpretação complexa.
IL-6, IL-1β, TNF-α, CRP: Metanálise (Dowlati Y et al., Biol Psychiatry 2010) mostrou ↑ IL-6 e TNF-α em depressão maior vs. controles — neurinflamação hipótese de subgrupo de depressão que não responde a antidepressivos (anti-inflamatórios como celecoxib → metanálise mostra benefício adjuvante em depressão com alta PCR).
Neurofilamento leve (NfL): Elevado em psicoses agudas, especialmente primeiros episódios → pode refletir injúria axonal ou aceleração de perda de volume cortical associada à psicose.
Glutamato/glutamina MRS: Espectroscopia de ressonância magnética → glutamato e glutamina em córtex anterior/cingulado anterior → elevados em esquizofrenia vs. controles? — dados inconsistentes; promissores como biomarcador de resposta a moduladores NMDA.
ECT (Eletroconvulsoterapia): Ainda a Mais Eficaz
A ECT permanece o tratamento mais eficaz para depressão grave/psicótica/com risco de vida imediato (taxa resposta 60-80%, superior a qualquer antidepressivo). Mecanismo inclui: ↑ BDNF, modulação de sinalização DA/5-HT, efeito anti-inflamatório, normalização de eixo HPA. Ação em 2-4 semanas (mais rápida que antidepressivos orais).
Referências Científicas
- Lieberman JA et al. (CATIE). Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. *NEJM*. 2005;353(12):1209-1223. PMID: 16172203
- Kaul I et al. (EMERGENT-2, KarXT). Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (xanomeline–trospium) in schizophrenia (EMERGENT-2) in the USA: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose phase 3 trial. *Lancet*. 2024;403(10422):160-170. PMID: 38006719
- Kane JM et al. (Clozapina ERT). Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double-blind comparison with chlorpromazine. *Arch Gen Psychiatry*. 1988;45(9):789-796. PMID: 3046553
- Geddes JR et al. (BALANCE). Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. *Lancet*. 2010;375(9712):385-395. PMID: 20092882
- Calabrese JR et al. A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. *J Clin Psychiatry*. 2003;64(9):1013-1024. PMID: 14628980
- Dowlati Y et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. *Biol Psychiatry*. 2010;67(5):446-457. PMID: 20015486
- Emsley R et al. Long-acting injectable antipsychotics in early psychosis: a systematic review. *J Clin Psychiatry*. 2013;74(12):1232-1240. PMID: 24434095
- Murrough JW et al. Rapid and longer-term antidepressant effects of repeated ketamine infusions in treatment-resistant major depression. *Biol Psychiatry*. 2013;74(4):250-256. PMID: 23527910