Peptídeos em Pneumologia: Fibrose Pulmonar Idiopática, Asma Grave e DPOC — Nintedanibe, Pirfenidona, Tezepelumabe e Benralizumabe

# Peptídeos em Pneumologia: Fibrose Pulmonar, Asma Grave e DPOC

As doenças respiratórias crônicas — fibrose pulmonar idiopática (FPI), asma grave e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) — têm em comum o envolvimento de mediadores peptídicos e proteicos em suas fisiopatologias. A revolução terapêutica recente nessas condições reflete a identificação de vias inflamatórias específicas (eosinofílica na asma, fibrótica/remodeladora na FPI) e seu bloqueio com biológicos ou pequenas moléculas altamente seletivas.

Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI): TGF-β, PDGF e Inibidores

Fisiopatologia da FPI

A fibrose pulmonar idiopática é caracterizada por destruição progressiva do parênquima pulmonar por fibrose — depósito excessivo de MEC (colágeno I/III, fibronectina, elastina) por fibroblastos/miofibroblastos ativados. Padrão histológico: UIP (usual interstitial pneumonia) com fibroblastic foci, "faveolamento" subpleural, honeycombing.

Vias patogênicas fundamentais:

• TGF-β1 (Transforming Growth Factor-β1): Citocina fibrogênica central → ativa SMAD2/3 → transcrição de colágeno, fibronectina, CTGF; induz transição epitélio-mesenquimal (TEM) de pneumócitos tipo II → miofibroblastos
• PDGF (Platelet-Derived Growth Factor): Receptor TK PDGFR → sinalização de proliferação e sobrevivência de fibroblastos; migração de pericitos para alvéolos lesados
• VEGF e FGF: Angiogênese aberrante + expansão de fibroblastos
• IL-4/IL-13: Citocinas Th2 que ativam macrófagos M2 (macrofago alternativo) → produtores de TGF-β e fibronectina

Nintedanibe (Ofev®, Boehringer Ingelheim)

Mecanismo: Inibidor de tirosina quinase de múltiplos receptores (FGFR1/2/3, VEGFR1/2/3, PDGFRα/β) → bloqueia sinalização pró-fibrótica e pró-angiogênica em fibroblastos e células endoteliais.

INPULSIS-1 e INPULSIS-2 (Richeldi L et al., NEJM 2014, N=1066 FPI): Nintedanibe 150 mg 2×/dia vs. placebo (52 semanas):

• Declínio de CVF (capacidade vital forçada): −113,6 mL/ano (nintedanibe) vs. −223,5 mL/ano (placebo) — redução de declínio em 50%
• Exacerbações agudas: redução numérica, sem significância estatística individual (mas metanálise positiva)
• Diarreia em 62% vs. 18% — principal efeito adverso; tratável com loperamida/redução de dose
• FDA aprovado 2014 para FPI

SENSCIS (Distler O et al., NEJM 2019, N=576 Esclerose Sistêmica-ILD): Nintedanibe em SSc-ILD → declínio CVF: −52 mL/ano vs. −93 mL/ano — aprovação em ILD associada à SSc (2019). INBUILD: nintedanibe em fibrose pulmonar progressiva (FP-UIP de outras causas) — CVF decline −80 vs. −128 mL/ano.

Pirfenidona (Esbriet®, Roche/Genentech)

Mecanismo: Molécula de piridona com múltiplos efeitos anti-fibróticos e anti-inflamatórios — mecanismo exato incompleto: redução de TGF-β1 e PDGF, supressão de citocinas TNF-α/IL-1β, inibição de proliferação de fibroblastos ativados.

ASCEND (King TE Jr et al., NEJM 2014, N=555 FPI, 52 semanas): Pirfenidona 2403 mg/dia (801 mg 3×/dia) vs. placebo:

• Declínio de CVF ≥ 10% (ou morte): 16,5% (pirfenidona) vs. 31,8% (placebo) (P<0,001)
• Sem exacerbações agudas com redução estatística
• CAPACITY trials (Noble PW et al., Lancet 2011): Dois ensaios — resultado positivo no CAPACITY-2, marginal no CAPACITY-1 → metanálise combinada positiva
• Fotossensibilidade (sunburn com pequena exposição solar em 9%) — fotoproteção; náusea; perda de peso

Comparação nintedanibe vs. pirfenidona: Ensaio direto (INJOURNEY/fase II) demonstrou segurança combinada (uso concomitante tolerável); eficácia equivalente em declínio de CVF — escolha por tolerabilidade e preferência do paciente.

Novos Alvos em FPI

Pamrevlumabe (anti-CTGF, FibroGen): CTGF (connective tissue growth factor/CCN2) — mediador downstream de TGF-β → fase III ZEPHYRUS-1 negativo 2023 (CVF não preservado vs. placebo); desenvolvimento interrompido.

Bexotegrast (PLN-74809, Pliant Therapeutics): Inibidor dual αvβ6/αvβ1 integrinas → bloqueia ativação de TGF-β latente por integrinas expressa em pneumócitos tipo II em FPI → fase II INTEGRIS-IPF 2023: redução de declínio de CVF vs. placebo (NEJM Evid 2023).

Asma Grave: Via Th2 e Biológicos

Asma Grave Eosinofílica: IL-5/IL-4/IL-13/TSLP

Asma grave afeta ~5-10% dos asmáticos mas responde por >50% dos custos da doença. Fenótipos:

• Eosinofílica grave (eosinófilos sanguíneos ≥ 300-500/µL ou esputo ≥ 3%): Via Th2/IL-5/IL-4/IL-13/IgE dominante
• Não-eosinofílica (neutrofílica ou paucigranulocítica): Via Th1/Th17, mais resistente a biológicos anti-Th2

Tezepelumabe (Tezspire®, AstraZeneca/Amgen): Anti-TSLP

Mecanismo: Anti-TSLP (thymic stromal lymphopoietin) — alarmina epitelial upstream de toda a cascata Th2 (ativa DCs → Th2/ILC2 → IL-4/5/13) E Th1/Th17. Bloqueia TSLP antes da diversificação → mais amplo que anti-IL5 ou anti-IL4Rα.

NAVIGATOR (Menzies-Gow A et al., NEJM 2021, N=1061 asma grave não-controlada a despeito de corticoide inalatório de dose alta + LABA): Tezepelumabe 210 mg q4sem vs. placebo (52 semanas):

• Exacerbações anualizadas: 0,93 (tezepelumabe) vs. 2,10 (placebo) — redução de 56% (P<0,001)
• Benefício em TODOS os subgrupos de eosinófilos (incluindo eosinófilos < 150/µL) — primeira vez que biológico mostra eficácia em não-eosinofílica
• VEF1 (pré-broncodilatador): +0,23 L vs. +0,09 L; IOS (resistência): melhora
• PATHWAY (fase IIb): redução de exacerbações dose-dependente
• FDA aprovado 2021; EMA 2022

Benralizumabe (Fasenra®, AstraZeneca): Anti-IL-5Rα (ADCC-enhanced)

Mecanismo: Anti-IL-5Rα com afucose → potente ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity via NK cells) → depleção DIRETA de eosinófilos (e basófilos) portadores de IL-5Rα. Redução de eosinófilos de 90-100% (maior que mepolizumabe, que bloqueia apenas ligante IL-5).

SIROCCO (Bleecker ER et al., Lancet 2016, N=1204) e CALIMA (FitzGerald JM et al., Lancet 2016, N=1306): Benralizumabe q4sem (8 doses) → q8sem vs. placebo:

• Exacerbações anualizadas em eosinófilos ≥ 300/µL: −51% (SIROCCO) e −44% (CALIMA) vs. placebo
• ZONDA (Nair P et al., NEJM 2017): Benralizumabe permitiu redução de prednisona oral de 75% vs. 25% placebo — steroid-sparing confirmado
• Administrado a cada 8 semanas após indução (conveniência vs. mepolizumabe q4sem)

Mepolizumabe (Nucala®, GSK): Anti-IL-5

MENSA (Ortega HG et al., NEJM 2014, N=576 asma grave eosinofílica): Mepolizumabe 75 mg IV ou 100 mg SC q4sem → exacerbações anualizadas: −47% (IV) e −53% (SC) vs. placebo. SIRIUS (Oral steroid sparing): Dose prednisona reduzida em ≥50% em 59% vs. 37%. Aprovado em asma grave eosinofílica, síndrome hipereosinofílica, GEPA (granulomatose eosinofílica com poliangiite).

Dupilumabe em Asma (Dupixent®)

QUEST (Castro M et al., NEJM 2018, N=1902 asma moderada-grave): Dupilumabe 200/300 mg q2sem → exacerbações: −47,7% (200 mg) e −45,8% (300 mg) vs. placebo; VEF1: +0,32 L vs. +0,18 L. Efeito em eosinófilos ≥ 150/µL e IL-13 elevada. FDA aprovado 2018. Aprova também rinossinusite crônica com pólipo (RS-CRSwNP) e esofagite eosinofílica — via Th2 compartilhada.

Omalizumabe (Xolair®, Novartis/Genentech): Anti-IgE

Mecanismo: Liga-se ao domínio CH3 de IgE livre → previne ligação a FcεRI em mastócitos/basófilos → ↓ degranulação mediada por IgE; também ↓ receptor FcεRI em mastócitos circulantes.

INNOVATE (Humbert M et al., J Allergy Clin Immunol 2005): Omalizumabe em asma grave alérgica (IgE 30-700 UI/mL) → redução exacerbações −25% vs. placebo; melhora de controle. Indicado: asma moderada-grave alérgica mal-controlada com IgE elevada e sensibilização alérgena comprovada (RAST/SPT). Dosagem calculada por IgE sérica + peso corporal.

DPOC: Broncodilatadores, Anti-inflamatórios e Biológicos

Broncodilatadores de Ação Longa (LABA/LAMA)

Tiotropio (Spiriva®, Boehringer): Antagonista muscarínico M1/M3 de ação ultra-longa (>24h) — M3 nos brônquios medeia broncoconstrição → inibição → broncodilatação. UPLIFT (Tashkin DP et al., NEJM 2008, N=5993, 4 anos): Tiotropio vs. placebo → VEF1 pré-BD maior durante todo estudo (+87-103 mL vs. placebo) mas sem redução na taxa de declínio (diferença pós-BD 43 mL). Redução de exacerbações −14%; hospitalização -14%. No efeito em mortalidade (estudos de 4 anos). Evento: retenção urinária em HBP; glaucoma de ângulo fechado.

FLAME (Wedzicha JA et al., NEJM 2016, N=3362 DPOC GOLD B/C, comparativo ativo vs. LABA+ICS): Indacaterol/glicopirrônio (LABA/LAMA combo = Ultibro®) vs. salmeterol/fluticasona (LABA/ICS = Seretide®) — exacerbações/ano: 3,59 vs. 4,03 — LABA/LAMA superior a LABA/ICS em prevenção de exacerbações. Mudança de paradigma: combinação broncodilatadora mais eficaz que broncodilatador+ICS na maioria dos DPOC sem asma concomitante.

Triple therapy (LAMA+LABA+ICS): IMPACT trial (Lipson DA et al., NEJM 2018): Fluticasona furoato/umeclidínio/vilanterol (Trelegy® = FF/UMEC/VI) vs. LABA/LAMA → exacerbações moderadas/graves reduzidas em -15% vs. LABA/LAMA, −25% vs. LABA/ICS. Benefício em eosinófilos ≥ 150/µL.

Roflumilaste (Daliresp®): Anti-PDE4

Mecanismo: Inibidor seletivo de PDE4 (fosfodiesterase-4) → ↑ AMPc em células inflamatórias e musculares lisas → ↓ TNF-α, IL-8, LTB4, neutrófilos → anti-inflamatório sistêmico. Oral (500 µg 1×/dia).

HERMES e GALILEO/GEMINI (Calverley PM et al., Lancet 2009): Roflumilaste em DPOC grave com bronquite crônica → exacerbações: redução −17% vs. placebo; VEF1: +48 mL. Indicado: DPOC grave (VEF1 < 50%) + fenótipo bronquite crônica + ≥2 exacerbações/ano. Efeitos adversos: náusea/diarreia em primeiros meses, perda de peso (−2 kg mediana), depressão (monitorar humor).

Biológicos em DPOC

Dupilumabe (BOREAS/NOTUS — DPOC com eosinófilos ≥ 300/µL): BOREAS (Bhatt SP et al., NEJM 2023, N=939): Dupilumabe 300 mg q2sem → exacerbações moderadas/graves: 0,78 vs. 1,10 placebo (redução de 30%); VEF1 pré-BD: +0,16 L — primeiro biológico aprovado em DPOC (FDA 2024, eosinófilos ≥ 300). NOTUS confirmou achados.

Mepolizumabe (METREX/METREO): Resultados mistos em DPOC; METREX (N=836): redução exacerbações apenas em eosinófilos ≥ 150/µL −18%.

Referências Científicas

1. Richeldi L et al. (INPULSIS). Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. *NEJM*. 2014;370(22):2071-2082. PMID: 24836310
2. King TE Jr et al. (ASCEND). A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. *NEJM*. 2014;370(22):2083-2092. PMID: 24836312
3. Menzies-Gow A et al. (NAVIGATOR). Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. *NEJM*. 2021;384(19):1800-1809. PMID: 33979486
4. Bleecker ER et al. (SIROCCO). Benralizumab for inadequately controlled asthma. *Lancet*. 2016;388(10056):2115-2127. PMID: 27609408
5. Ortega HG et al. (MENSA). Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. *NEJM*. 2014;371(13):1198-1207. PMID: 25199059
6. Tashkin DP et al. (UPLIFT). A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. *NEJM*. 2008;359(15):1543-1554. PMID: 18836213
7. Wedzicha JA et al. (FLAME). Indacaterol-glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone for COPD. *NEJM*. 2016;374(23):2222-2234. PMID: 27181606
8. Bhatt SP et al. (BOREAS). Dupilumab for COPD with type 2 inflammation indicated by eosinophil counts. *NEJM*. 2023;389(3):205-214. PMID: 37272521