# Peptídeos em Pediatria
A pediatria representa um campo farmacológico distinto — as crianças não são "adultos pequenos." Diferenças fisiológicas profundas em absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) ao longo do desenvolvimento determinam doses, vias e eficácia de medicamentos fundamentalmente diferentes dos adultos. Além disso, condições específicas da infância — deficiência de hormônio de crescimento (GHD), puberdade precoce central (PPC), vacinas pediátricas — envolvem manipulação de peptídeos e hormônios com impacto sobre crescimento e desenvolvimento.
Farmacologia Pediátrica: Fundamentos de ADME
Absorção em Crianças
Gastrointestinal: Neonatos têm pH gástrico mais alto (6-8 ao nascer, cai para 2-3 ao longo das primeiras horas) → afeta drogas ácido-lábeis e ácidas. Esvaziamento gástrico mais lento em neonatos → absorção oral retardada. Microbiota intestinal em desenvolvimento (assimetria bacteriana nas primeiras semanas afeta enterohepática recirculação e biodisponibilidade).
Pele (transdérmica): Neonatos e lactentes têm pele mais fina e menor barreira córnea → maior absorção percutânea e maior risco de toxicidade sistêmica de produtos tópicos (ex: corticosteroides tópicos em grandes áreas em lactentes → supressão de eixo HPA).
IM/SC: Absorção mais variável em neonatos por menor massa muscular e fluxo sanguíneo variável.
Distribuição
Volume de distribuição (Vd):
- Água corporal total: Neonatos 80% água (vs. adultos 60%) → maior Vd para drogas hidrofílicas → doses por kg maiores que adultos para atingir mesma concentração
- Proteínas plasmáticas: Neonatos têm menor albumina e α1-glicoproteína ácida → drogas ligadas a proteínas têm maior fração livre → maior efeito/toxicidade por kg
Barreira hematoencefálica (BHE): Menos desenvolvida em prematuros e neonatos → maior penetração de drogas lipotrópicas e bilirrubina (kernicterus se hiperbilirrubinemia + deslocamento de bilirrubina por drogas como ceftriaxona).
Metabolismo
CYP enzimas em desenvolvimento:
- CYP3A4: Baixo ao nascimento → atinge 30-40% adulto em 1 mês → 100% adulto em 1 ano
- CYP1A2: Ausente em neonatos → adulto em 4-5 meses (risco: cafeína terapêutica para apneia neonatal — CYP1A2 eliminação = menos que adulto)
- CYP2D6: Ausente em neonatos → fenotipicamente imaturo até 2 anos (codeína contraindicada em < 12 anos — risco de morfina tóxica se UM)
- Glucuronidação (UGT): Imatura em neonatos → Gray baby syndrome com cloranfenicol (acúmulo por UGT2B7 imatura → cardiovascular collapse); morfina glucuronidação reduzida
Metabolismo de fase I e II se desenvolvem em taxas diferentes → não-linearidade farmacológica em crianças muito pequenas.
Excreção Renal
TFG em neonatos prematuros: 5-10 mL/min/1,73m²; a termo: 20-30; 1 ano: ~100 (adulto). Secreção tubular também imatura. → Drogas eliminadas renalmente (aminoglicosídeos, vancomicina) exigem doses menores e intervalos maiores em neonatos. NEOFLUX (van den Anker JN, Arch Dis Child 2018): Equações pediátricas de TFG.
Off-Label em Pediatria
Mais de 50-75% de prescrições em pediatria (NICU) são off-label — testadas apenas em adultos. FDA Pediatric Rule (2002), PREA (Pediatric Research Equity Act) e BPCA (Best Pharmaceuticals for Children Act) exigem estudos pediátricos para drogas novas com potencial pediátrico.
Vacinas Pediátricas: PNI Brasileiro e Avanços Recentes
Programa Nacional de Imunizações (PNI)
Calendário básico (resumo):
- RN: BCG, HBV dose zero
- 2 meses: VIP, Pentavalente (DTP/Hib/HBV), VRH, PC10 (pneumo 10-valente)
- 3 meses: MenC
- 4 meses: VIP, Pentavalente, VRH, PC10, MenC
- 6 meses: VIP, Pentavalente, PC10 (3ª dose)
- 12 meses: SCR, VZV (SCRV combinada ou separada), PC10 reforço, MenC reforço, HBV
- 15 meses: VOP, DTP reforço, SCRV (2ª dose combinada), HepA
- 4-5 anos: DTP reforço, VOP, SCR (2ª dose se não recebida)
Meningocócica B (Bexsero®, GSK): Vacina de proteínas de membrana externa (4CMenB — bhlp factor H binding protein, NHBA, NadA, PorA P1.4 outer membrane vesicle) → protege contra N. meningitidis sorogrupo B (responsável por 20-30% dos casos no Brasil). Não está no PNI — disponível apenas no setor privado. Esquema: 2+1 (2, 4, 12 meses) ou 2+2 (2, 4, 6, 12 meses se > 6 meses). Febre alta frequente (50-80% com 4CMenB) — ibuprofeno profilático recomendado nos RCTs mas com discussão sobre impacto em resposta imune.
COVID mRNA pediátrica: Comirnaty (BNT162b2 pediátrica) — doses menores (3 µg em 6m-4a, 10 µg em 5-11 anos vs. 30 µg adultos) aprovadas FDA EUA; CoronaVac/Pfizer pediátrica no PNI brasileiro (desde 2022). Evidência de segurança e imunogenicidade robusta; miocardite rara em adolescentes masculinos (1-4/100.000 doses após 2ª dose mRNA) — reversível e leve.
Deficiência de Hormônio de Crescimento (GHD)
Eixo GH/IGF-1: Fisiologia
- Hipotálamo → GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone, 44 aa) → hipófise anterior
- Somatótrofos hipofisários → GH (somatotropina, 191 aa) pulsátil (picos noturnos NREM sleep) → fígado/ossos/músculos
- Fígado → IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1, 70 aa) + IGFBP-3 (transportador, prolonga meia-vida) → feedback negativo na hipófise e hipotálamo (somatostatina)
- Placa de crescimento (growth plate) → células columnares epifisárias → IGF-1 + GH direto → proliferação de condrócitos → crescimento linear
Grelina: Peptídeo acilado de 28 aa produzido pelo estômago → receptor GHSR-1a na hipófise → potente secretagogo de GH; efeitos em apetite e metabolismo.
Diagnóstico de GHD
- Critérios: Velocidade de crescimento < -1 DP para idade/sexo + Estatura < -2 DP (ou < -1,5 DP abaixo do alvo genético parental) + Idade óssea atrasada
- Teste de estimulação de GH: 2 testes com agentes diferentes (clonidina, glucagon, GHRH+arginina, insulina hipoglicemiante ITT) → pico GH < 10 ng/mL (variável por ensaio)
- IGF-1 e IGFBP-3: IGF-1 < -2 DP para idade/Tanner + IGFBP-3 < -2 DP → alta especificidade para GHD; mais estável que GH (não pulsátil)
- RNM de hipófise: Procurar anomalias estruturais (hipoplasia pituitária, stalk afilado, ectopia de hipófise posterior = tríade)
Tratamento: GH Recombinante (rhGH)
Somatropina: Proteína recombinante 191 aa = GH humano. Múltiplas marcas (Norditropin, Genotropin, Humatrope, Saizen etc.). Administração: SC 1×/dia (noturna idealmente — mimetiza pico fisiológico).
Dose padrão: 25-50 µg/kg/dia em GHD pediátrico (normalmente 0,025-0,05 mg/kg/dia). Ajuste por resposta clínica (velocidade de crescimento) e IGF-1 sérico (alvo: IGF-1 0 a +2 DP).
AGREEMENT study (Lagrou K et al., J Clin Endocrinol Metab 2018): Longo prazo de rhGH: velocidade de crescimento de 5-6 cm/ano → 10-12 cm/ano no primeiro ano; estatura final adulta dentro do alvo genético em 70-80% dos GHD confirmados.
Mecasermina (Increlex® = rhIGF-1): Para deficiência primária de IGF-1 (GHIS = GH insensitivity syndrome / Laron syndrome — mutações de receptor de GH GHR) → GH elevado mas IGF-1 muito baixo. Dose 0,04-0,12 mg/kg 2×/dia.
Lonapegsomatropin (Skytrofa®, Ascendis Pharma): Versão de GH de ação prolongada (TransCon carrier conjugation) → 1 injeção/semana vs. diária. REAL4 trial (Dauber A et al., NEJM 2021): Não-inferior a somatropina diária em velocidade de crescimento (11,2 vs. 10,1 cm/ano). FDA 2021.
Puberdade Precoce Central (PPC): Análogos de GnRH
Fisiologia da Puberdade
Puberdade normal: Ativação de pulsos de GnRH (gonadotropin-releasing hormone, 10 aa) pelo gerador de pulsos kisspeptina (Kiss1/KiSS1R no hipotálamo mediobasal) → FSH e LH hipofisários → gônadas → esteroides sexuais (estradiol, testosterona) → caracteres sexuais secundários (telarca, pubarca, menarca). Maturação influenciada por melatonina (fator inibitório), composição corporal (leptina sinal de suficiência metabólica), estressores ambientais.
Puberdade precoce central (PPC): Início precoce de puberdade dependente de GnRH — meninas < 8 anos, meninos < 9 anos — por ativação prematura do eixo hipotálamo-hipófise-gonadas. Causas: idiopática (80-90% em meninas), malformação do SNC (hamartoma hipotalâmico mais frequente em meninos, gerindo pulsos de GnRH constitutivamente), lesões (astrocitoma, hidrocefalia, mielomeningocele).
Consequência sem tratamento: Estirão puberal prematuro com fusão prematura das epífises de crescimento → baixa estatura adulta; pressão psicossocial.
Análogos de GnRH (GnRH-a)
Mecanismo: GnRH-a administrado continuamente (sem pulsatilidade fisiológica) → down-regulation de receptores de GnRH hipofisários → supressão de FSH e LH → supressão de esteroides gonadais → bloqueio da puberdade.
Leuprolida (Lupron Depot Ped®, AbbVie): GnRH-a de depósito IM mensal (7,5-15 mg mensalmente) ou trimestral (11,25-30 mg). REMS (para potência bloqueio puberal em uso inapropriado); aprovado PPC > 2 anos.
Histrelina (Supprelin LA®): Implante subcutâneo de 50 mg de histrelina de liberação anual (implante hidrófilo → dissolução gradual) → conveniência de 1 procedimento por ano. REMS. NEJM Evid (Eugster EA, 2018): IGF-1 e IGF-BP3 normalizados; reversibilidade completa pós-remoção.
Triptorelina (Diphereline® IM): Formulação mensal (3,75 mg) ou trimestral. Mais disponível na Europa.
Desfechos de tratamento: Estatura adulta dentro do alvo genético em 75-85% (sem tratamento, ganho apenas 4-5 cm vs. 8-12 cm com GnRH-a de início precoce). Reversibilidade puberal: menarca dentro de 6-18 meses pós-descontinuação.
Síndrome de Turner: GH + Estrogênio
Síndrome de Turner (45,X ou mosaicismo) → baixa estatura (− 20 cm vs. pop. geral), amenorreia primária, insuficiência ovariana, deficiência de estrogênio.
rhGH em Turner: Aprovado independentemente de GHD — somatropina aumenta estatura final em +6-8 cm (meta-análise Ross JL et al.). Iniciado idealmente < 9 anos.
Estrogênio de baixa dose: Iniciado na adolescência (12-14 anos) para indução puberal, desenvolvimento de caracteres sexuais secundários e mineralização óssea. Associação racional: baixas doses inicialmente para permitir máximo potencial de crescimento com rhGH antes de fechamento epifisário acelerado pelo estrogênio.
Sedação e Analgesia Pediátrica em UTI
Propofol síndrome pediátrica (PRIS): Propofol em infusão contínua > 48h ou > 5 mg/kg/h em crianças → PRIS = acidose metabólica severa + rabdomiólise + insuficiência cardíaca + morte. Propofol NÃO aprovado para sedação de longa duração em crianças < 16 anos (somente em adultos). PICU: usar midazolam/lorazepam + morfina/fentanila + cetamina para procedimentos.
Dexmedetomidina (Precedex®): Agonista α2 adrenérgico altamente seletivo → sedação sem supressão respiratória (diferente de midazolam/propofol) → "sedação consciente" → paciente acordável; aprovado FDA para sedação não-intubados em procedimentos pediátricos (2017). Efeitos: bradicardia, hipotensão (monitoramento contínuo obrigatório). Também útil no desmame de benzodiazepínicos (reduz síndrome de abstinência).
Referências Científicas
- Dauber A et al. (REAL4/Lonapegsomatropin). Once-weekly lonapegsomatropin for growth hormone deficiency in children. *NEJM*. 2021;385(21):1974-1984. PMID: 34784076
- Eugster EA et al. (Histrelina implant). Efficacy and safety of the histrelin subcutaneous implant in children with central precocious puberty. *J Clin Endocrinol Metab*. 2007;92(5):1697-1704. PMID: 17327380
- Ross JL et al. (GH em Turner). Effect of growth hormone on final adult height in patients with Turner syndrome: systematic review and meta-analysis. *J Clin Endocrinol Metab*. 2011;96(9):2631-2635. PMID: 21705255
- Carel JC, Leger J (Puberdade precoce revisão). Precocious puberty. *NEJM*. 2008;358(22):2366-2377. PMID: 18509122
- Kearns GL et al. Developmental pharmacology — drug disposition, action, and therapy in infants and children. *NEJM*. 2003;349(12):1157-1167. PMID: 13679531
- Food and Drug Administration. Pediatric Research Equity Act (PREA) and Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA). FDA.gov, 2003/2007.
- Lagrou K et al. (AGREEMENT). Height outcomes in childhood: a meta-analysis of 15 years of GH treatment in GHD. *J Clin Endocrinol Metab*. 2018;103(1):40-51. PMID: 29106551
- Lavoie PM et al. Dexmedetomidine for pediatric intensive care sedation: a meta-analysis. *JAMA Pediatr*. 2017;171(11):1072-1081. PMID: 28975237