Peptídeos em Oncologia Pulmonar: KRAS G12C (Sotorasibe/Adagrasibe), Fusões NTRK e Terapias-Alvo em NSCLC

# Peptídeos em Oncologia Pulmonar: KRAS G12C, NTRK, RET e Terapias-Alvo em NSCLC

O câncer de pulmão é a primeira causa de morte por câncer no mundo (~1,8 milhões de óbitos/ano). O NSCLC (non-small cell lung cancer) representa 85% dos casos — adenocarcinoma (40%), carcinoma escamoso (25%), carcinoma de células grandes (15%). A revolução molecular das últimas duas décadas transformou o NSCLC de uma doença tratada apenas com quimioterapia em uma série de subtipos moleculares definidos por driver oncogênico — cada um com terapia-alvo específica. O mapeamento molecular (NGS/liquid biopsy) é obrigatório no diagnóstico.

Landscape de Alterações Moleculares no NSCLC

Frequências aproximadas (adenocarcinoma):

• KRAS: 25-30% (G12C ~13%, G12V/G12D/outros)
• EGFR: 15-20% (ex19del, L858R — maior em asiáticos/não-fumantes)
• ALK: 3-7% (fusões EML4-ALK e variantes)
• ROS1: 1-2% (fusões CD74-ROS1, SDC4-ROS1)
• RET: 1-2% (fusões KIF5B-RET, CCDC6-RET)
• MET: 3-5% (exon 14 skip) + amplificação MET como mecanismo de resistência
• NTRK1/2/3: < 1% (fusões ETV6-NTRK3, TPM3-NTRK1, LMNA-NTRK1)
• BRAF V600E: 1-3%
• ERBB2 (HER2): 2-4% (mutações exon 20 insertion)

KRAS G12C: Quebrando o "Undruggable"

Biologia do KRAS e Mutação G12C

O KRAS (Kirsten RAS) é uma GTPase monomérica — oncoproteína que cicla entre GDP-bound (inativa) e GTP-bound (ativa). Na forma wild-type: GTP hidrolisado para GDP pela atividade GTPase intrínseca (acelerada por GAPs — GTPase-activating proteins). Mutações em G12 (Glicina12) → perda de atividade GTPase intrínseca → KRAS-GTP constitutivo → ativação permanente de RAF/MEK/ERK e PI3K/AKT/mTOR.

A mutação G12C (Glicina→Cisteína no codon 12): Apenas em G12C, a cisteína oferece um grupo sulfidril reativo → permite desenvolvimento de inibidores covalentes irreversíveis que se ligam à bolsa Switch-II (S-IIP) do KRAS-GDP — bloqueando o ciclo de nucleotídeo → KRAS preso em estado inativo GDP-bound.

Sotorasibe (Lumakras®, AMG 510, Amgen)

Primeiro inibidor covalente de KRAS G12C aprovado FDA (maio 2021) para NSCLC KRAS G12C previamente tratado.

Mecanismo: Liga-se covalentemente à Cys12 na S-IIP do KRAS G12C-GDP → impede troca GDP→GTP catalisada por GEFs (SOS1/SOS2) → KRAS preso inativo → sem sinalização downstream RAS-MAPK.

CodeBreaK 100 (Hong DS et al., NEJM 2020 — fase I/II, N=129 NSCLC KRAS G12C):

• 960 mg VO 1×/dia → ORR 37,1%, DCR 80,6%, mediana PFS 6,8 meses, mediana OS 12,5 meses
• Efeitos adversos: diarreia (31%), náusea (19%), hepatotoxicidade ALT/AST ≥ G3 (15% — monitorar transaminases)

CodeBreaK 200 (fase III vs. docetaxel, N=345, NSCLC 2ª linha):

• Sotorasibe vs. docetaxel → PFS 5,6 vs. 4,5 meses (HR 0,66, P=0,002); ORR 28% vs. 13%; OS sem diferença significativa (10,6 vs. 11,3 meses — potencialmente por crossover e tratamentos pós-progressão)

Resistência a sotorasibe: Mutações secundárias em KRAS (Y96D — bloqueia ligação à S-IIP; R68S/H95), ativação de outras vias (EGFR, MEK, AXL amplificação), amplificação KRAS G12C adicional → combinações em investigação (sotorasibe + EGFR inibidor).

Adagrasibe (Krazati®, MRTX849, Mirati/BMS)

Mecanismo: Inibidor covalente de KRAS G12C-GDP similar ao sotorasibe, mas com maior meia-vida (24h vs. 5h sotorasibe) e penetração no SNC.

KRYSTAL-1 (Hallin J et al., Cancer Discov 2020; Jänne PA et al., NEJM 2022 — fase I/II, N=116 NSCLC):

• 600 mg VO 2×/dia → ORR 42,9%, DCR 79,5%, mediana PFS 6,5 meses, mediana OS 12,6 meses
• ORR em metástase cerebral: 42% intracraniana (única KRAS G12C inibi com dados SNC robustos)
• Efeitos adversos: GI (diarreia 87% qualquer grau, náusea 69%), prolongamento QTc (grau 3+ 6,2%)

Comparação sotorasibe vs. adagrasibe: Sem estudo head-to-head; adagrasibe possivelmente superior em SNC (meia-vida longa, penetração cerebral); sotorasibe melhor tolerabilidade QTc. Ambos aprovados FDA 2ª linha+.

Adagrasibe + cetuximabe (KRYSTAL-1 coorte, Yaeger R et al., NEJM 2023): Em CRC KRAS G12C — ORR 34% (vs. 19% adagrasibe mono) → combinação bloqueia feedback de EGFR que reativa KRAS.

Combinações e Pipeline KRAS G12C

• Sotorasibe + panitumumabe (CodeBreaK 101) — NSCLC e CRC
• Sotorasibe + pembrolizumabe — cautela: CodeBreaK 101 hepatotoxicidade elevada em combinação → descontinuado
• MRTX1133 (G12D-specific, Mirati): Não-covalente para G12D (mais frequente que G12C em pâncreas)
• RMC-9805 (Revolution Medicines): Pan-KRAS, pan-RAS — em fase I 2024
• SOS1 inibidores (BI-3406, BAY-293): Bloqueiam GEF SOS1 → menos troca GDP→GTP → downstream sem KRAS ativo; eficazes pan-KRAS (não exige G12C)

Fusões NTRK: Tumor-Agnostic (NSCLC e além)

Biologia das Fusões NTRK

Os genes NTRK1/2/3 codificam os receptores tirosina quinase TRKA/B/C — neurotrofinas (NGF, BDNF, NT-3/4) → sinalização de sobrevida neural. Fusões cromossômicas (ETV6-NTRK3 em fibroblasto secretório; TPM3-NTRK1 em NSCLC; LMNA-NTRK1 em câncer de tireoide) → quinase constitutivamente ativa independente de ligante → ativa RAS/MAPK, PI3K/AKT, PLCγ.

NTRK no NSCLC: Raro (< 1%) — maior frequência em tumor congênito das células fusiformes/fibrossarcoma infantil (ETV6-NTRK3 ~90%) e carcinoma papilífero de tireoide, NSCLC "pan-negativo" (sem EGFR/ALK/ROS1/KRAS).

Detecção: NGS (DNA panel ou RNA fusion panel), FISH, IHC pan-TRK (clone EPR17341 — alto NPV, PPV variável); RNA sequencing é gold standard para fusões.

Larotrectinibe (Vitrakvi®, LOXO-101/TRK-001, Lilly)

Primeiro inibidor TRK aprovado tumor-agnostic FDA (novembro 2018) — baseado em biomarcador, não histologia.

Mecanismo: Inibidor ATP-competitivo pan-TRK (TRKA/B/C) altamente seletivo; IC50 sub-nanomolar para fusões NTRK.

Ensaio pivotal (Drilon A et al., NEJM 2018 — Basket, N=55 pacientes com fusões NTRK 17 tipos tumorais):

• ORR 75%, CR 22%, DCR 93%; mediana DOR: 44,2 meses (atualização 2021)
• NSCLC: ORR ~70% (coorte pequena N=12)
• Benign tolerability: efeitos adversos grade 1-2 predominantes (tonteira, astenia, náusea); raros G3 (< 10%)

Resistência: Mutações no domain kinase (solvent front: G595R/G667C; gatekeeper: F589L; DFG-loop: G667C) → resistência adquirida → resposta a larotrectinibe de 2ª geração.

Entrectinibe (Rozlytrek®, RXDX-101, Genentech/Roche)

Mecanismo: Inibidor TRK/ROS1/ALK (pan-TRK + ROS1 + ALK) — especificidade maior que larotrectinibe para ROS1; penetração no SNC significativa.

STARTRK-2 + ALKA + STARTRK-1 (pooled, Doebele RC et al., Lancet Oncol 2020 — N=54 fusões NTRK):

• ORR 57% (vs. 75% larotrectinibe — diferença por inclusão de casos refratários); intracraniana: ORR 55% em 7 pacientes
• Efeitos adversos: sabor metálico, constipação, diarréia, peso, bradicardia, anemia

FDA aprovado 2019 para adultos/pediátricos com fusões NTRK (tumor-agnostic) + NSCLC ROS1+.

Repotrectinibe (Augtyro®, TPX-0005, BMS)

Mecanismo: TRK/ROS1/ALK inibidor "next-generation" — macrocíclico, menor footprint no sítio de ligação → mantém atividade contra mutações de resistência (G595R, G667C, solvent front).

TRIDENT-1 (FDA aprovado outubro 2023): NSCLC ROS1+ (linha 1 e TKI-pretratados); em fusões NTRK com resistência a larotrectinibe/entrectinibe → ORR em resistentes 47%.

Fusões RET em NSCLC

Biologia RET e Fusões

RET (REarranged during Transfection) — proto-oncogene codificando receptor tirosina quinase (ligante: GDNF-família neurotrofinas) → normalmente expresso em tecido neural/tireoide. Fusões (KIF5B-RET ~70%, CCDC6-RET ~15%) → RET constitutivamente ativo.

Selpercatinibe (Retevmo®, LOXO-292, Lilly) e Pralsetinibe (Gavreto®, BLU-667, Blueprint/Roche)

LIBRETTO-001 (Drilon A et al., NEJM 2020, N=105 NSCLC RET+, TKI-naive):

• Selpercatinibe 160 mg 2×/dia → ORR 84%, DCR 96%, mediana PFS 22 meses — extraordinária para NSCLC 1ª linha
• Metástase cerebral: ORR intracraniana 91% (N=11) — penetração SNC excelente
• Efeitos adversos: hipertensão, hepatotoxicidade, QTc leve; muito melhor tolerado que multikinase RET inibidores (vandetanibe, cabozantinibe)

ARROW (Gainor JF et al., NEJM 2021, N=87 NSCLC RET+ não-pretratados): Pralsetinibe 400 mg 1×/dia → ORR 72% (não-pretratados), 61% pré-tratados. FDA 2020.

RET seletivo vs. multikinase: Selpercatinibe/pralsetinibe muito mais seletivos que vandetanibe/cabozantinibe → menor toxicidade cardiovascular/cutânea, melhor perfil.

Resistência: Mutações solvent front RET (G810R/S/C) → drogas 2ª geração em desenvolvimento.

MET Exon 14 Skip em NSCLC

MET (Mesenchymal-Epithelial Transition) — receptor tirosina quinase ativado pelo HGF (hepatocyte growth factor). Mutações no exon 14 (região de splicing → skip → ausência do domínio regulatório com ubiquitinação Cbl → MET não degradado → ativação prolongada).

Frequência: 3-4% NSCLC, maior em sarcomatoid/adenosquamous carcinoma; média de idade avançada, mais frequente em tabagistas históricos.

Tepotinibe (Tepmetko®) — VISION trial (Paik PK et al., NEJM 2020, N=152 NSCLC MET ex14): ORR 46% (liquid biopsy diagnóstico), 48% (tissue biopsy); mediana PFS 8,5 meses. FDA 2021.

Capmatinibe (Tabrecta®) — GEOMETRY mono-1 (Wolf J et al., NEJM 2020, N=97 MET ex14): ORR 68% (1ª linha!), 41% (pré-tratados). FDA 2020.

Amivantamabe + lazertinibe em MET amplificação pós-resistência EGFR osimertinibe: MARIPOSA/PAPILLON trials — combinação bispecific EGFR/MET. Amivantamabe (Rybrevant®) aprovado FDA 2024 + lazertinibe para NSCLC EGFR ex19del/L858R 1ª linha (MARIPOSA, Cho BC et al., NEJM 2024, OS HR 0,75).

Imunoterapia no NSCLC: Pembrolizumabe como Base

KEYNOTE-024 (Reck M et al., NEJM 2016 — N=305 NSCLC PD-L1 ≥50%, sem EGFR/ALK): Pembrolizumabe vs. quimio → PFS 10,3 vs. 6,0 meses (HR 0,50); OS 30 vs. 14 meses → padrão 1ª linha para PD-L1 ≥50%.

KEYNOTE-189 (Gadgeel S et al., NEJM 2018 — N=616 NSCLC não-escamoso): Pembro + platina + pemetrexede vs. quimio → OS HR 0,56 (12 meses 69,2% vs. 49,4%) → padrão 1ª linha independente de PD-L1 (não-escamoso).

Atezolizumabe (IMpower150): Atezolizumabe + bevacizumabe + carboplatina + paclitaxel → NSCLC com EGFRm/ALK+ que progrediram em TKI → opção pós-TKI.

Referências Científicas

1. Jänne PA et al. (KRYSTAL-1). Adagrasib in non-small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation. *NEJM*. 2022;387(2):120-131. PMID: 35658005
2. Skoulidis F et al. (CodeBreaK 100). Sotorasibe for lung cancers with KRAS p.G12C mutation. *NEJM*. 2021;384(25):2371-2381. PMID: 34161704
3. Drilon A et al. (LOXO-TRK/Larotrectinibe). Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. *NEJM*. 2018;378(8):731-739. PMID: 29466156
4. Drilon A et al. (LIBRETTO-001). Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. *NEJM*. 2020;383(9):813-824. PMID: 32846060
5. Paik PK et al. (VISION). Tepotinib in non-small-cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations. *NEJM*. 2020;383(10):931-943. PMID: 32877583
6. Wolf J et al. (GEOMETRY). Capmatinib in MET exon 14-mutated or MET-amplified non-small-cell lung cancer. *NEJM*. 2020;383(10):944-957. PMID: 32877582
7. Reck M et al. (KEYNOTE-024). Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. *NEJM*. 2016;375(19):1823-1833. PMID: 27718847
8. Doebele RC et al. (STARTRK-2). Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours. *Lancet Oncol*. 2020;21(2):271-282. PMID: 31838007