Peptídeos em Oncologia Dermatológica: Melanoma, Carcinoma Basocelular e Escamoso — Pembrolizumabe, Vismodegibe e Cemiplimabe

# Peptídeos em Oncologia Dermatológica: Melanoma, CBC e cSCC

Os tumores malignos de pele representam os cânceres mais frequentes — carcinoma basocelular (CBC) e carcinoma de células escamosas cutâneo (cSCC) somam > 5 milhões de casos anuais nos EUA; o melanoma é menos frequente mas muito mais letal (90% das mortes por câncer de pele). A oncologia dermatológica foi um dos primeiros campos a demonstrar a eficácia transformadora de terapias-alvo (vemurafenibe para BRAF V600E, 2011) e imunoterapia (ipilimumabe, 2011; nivolumabe/pembrolizumabe, 2014-2015). Os peptídeos participam como antígenos tumorais (MART-1/MelanA, gp100, NY-ESO-1), ligantes de receptores-alvo (SMO/Hedgehog, EGFR) e componentes de citocinas tumorais.

Melanoma: Biologia Molecular e Terapia-Alvo

Via BRAF/MEK/ERK e Resistência

O melanoma cutâneo tem das mais altas cargas mutacionais de qualquer câncer (50-60 mutações/megabase pela exposição UV) — BRAF V600E presente em 40-50% dos melanomas (V600K 15-20%, outras < 5%). A mutação V600E na alça de ativação do domínio kinase de BRAF → BRAF constitutivamente ativa (independente de RAS) → MEK1/2 → ERK1/2 → MAPK cascade → proliferação, invasão, sobrevida.

Resistência adquirida a BRAF inibidores (invariavelmente em 6-12 meses):

• Amplificação de BRAF V600E: mais sinalização através do mutante
• Mutações de RAS (principalmente NRAS Q61K): bypass de BRAF → MEK ativo independente
• Ativação de via de PI3K/AKT/mTOR: escape lateral
• COT1 (MAP3K8) amplificação: ativa MEK independente de BRAF
• Variante p61-BRAF V600E: isoforma truncada que homodimeriza → resistente a inibidores de BRAF V600 monomérico (vemurafenibe)

Vemurafenibe, Dabrafenibe e Cobimetinibe/Trametinibe

Vemurafenibe (Zelboraf®, 960 mg 2×/dia VO): Inibidor seletivo de BRAF V600E (BRAF monomérico mutado). BRIM-3 (Chapman et al., NEJM 2011, N=675 melanoma BRAF V600E M1): ORR 48% vs. 5% dacarbazina; OS 13,6 vs. 9,7 meses (HR 0,70). Efeitos adversos: fotossensibilidade (massiva — usar protetor), artralgia, carcinoma escamoso cutâneo (paradoxal MAPK activation em RAS-mut cells).

Dabrafenibe (Tafinlar®) + Trametinibe (Mekinist®): Dabrafenibe inibe BRAF V600E/K; trametinibe inibe MEK1/2 (downstream de BRAF) → bloqueia paradoxal activation de MEK. COMBI-d/COMBI-v trials: doublet vs. dabrafenibe mono → OS 25,1 vs. 18,7 meses (HR 0,71); ORR 69% vs. 53%. Padrão em melanoma BRAF V600E/K metastático. COMBI-AD (adjuvante estágio III ressecado BRAF V600): dabrafenibe + trametinibe × 12 meses → RFS HR 0,47, OS HR 0,71 em 5 anos.

Encorafenibe + Binimetinibe (BEACON-MEL): Combinação com encorafenibe (BRAF V600E mais seletivo que dabrafenibe — menor atividade residual em BRAF wt) → OS 14,9 meses vs. vemurafenibe+cobimetinibe controle (MEKTOVI trial).

Imunoterapia no Melanoma

Nivolumabe + Ipilimumabe (CheckMate 067, Larkin et al., NEJM 2015/2022 5-year update, N=945 melanoma avançado irressecável):

• Nivo+ipi vs. nivo vs. ipi mono: OS a 5 anos 52% nivo+ipi, 44% nivo, 26% ipi; resposta completa 22% vs. 19% vs. 6%
• Toxicidade grau 3-4: 59% nivo+ipi vs. 23% nivo vs. 28% ipi (colite, hepatite, endocrinopatias — imune-mediadas)
• Padrão primeira linha para melanoma avançado (± BRAF status)

Pembrolizumabe (KEYNOTE-006, Robert et al., NEJM 2015/2019 update, N=834 melanoma avançado): Pembro 10 mg/kg q2sem ou q3sem vs. ipilimumabe → OS a 5 anos 38,7% vs. 31,0% (HR 0,73); ORR 44% vs. 33%; respostas sustentadas (mediana de DOR não atingida). Aprovado 1ª linha.

Pembrolizumabe adjuvante (KEYNOTE-054/716): Pembro × 1 ano em melanoma ressecado estágio IIB-IV → RFS HR 0,57-0,61; reduz metástase e recorrência.

Nivolumabe relaps. + ipilimumabe, "Salvage": Combinação mantém resposta em ~30% mesmo após PD em nivolumabe prévio.

Melanoma Uveal e Acral

Melanoma uveal (coroide/corpo ciliar): Sem mutação BRAF; mutações em GNAQ/GNA11 (90%) → ativação de PKC e MEK. Tratamento: dacarbazina, temozolomida, fotemustina → respostas limitadas. Tebentafusp (KIMMTRAK®, Immunocore, FDA 2022): Bispecific soluble TCR-CD3 linker — TCR que reconhece peptídeo gp100280-288 em HLA-A*02:01 + anti-CD3 → recrutamento de linfócitos T → lise de células tumorais gp100+/HLA-A*02:01. IMCgp100-202 (N=378, HLA-A*02:01 melanoma uveal metastático): OS 13,2 vs. 9,1 meses (HR 0,51, P<0,001) vs. quimio ou pembrolizumabe. Primeiro bispecific TCR aprovado FDA.

Carcinoma Basocelular (CBC): Via Hedgehog

O CBC é o câncer mais frequente do mundo ocidental (> 1 milhão de casos/ano EUA) — derivado de células-tronco do folículo piloso, raramente metastatiza (0,003%), mas pode ser localmente invasivo/destrutivo. Mutações driver em PTCH1 (90%) → perda do inibidor de SMO → via Sonic Hedgehog (SHH) constitutivamente ativa:

Cascata Hedgehog: SHH (ligante) → liga PTCH1 → desinibi SMO → SMO migra para cílio primário → ativa processamento de GLI1/GLI2 (fatores de transcrição) → ativação de genes alvo Hedgehog (CCND1, BCL2, SNAI1) → proliferação/sobrevida de células basais. PTCH1 mutação loss-of-function → SMO ativo mesmo sem SHH ligante.

Vismodegibe (Erivedge®, 150 mg VO 1×/dia): Inibidor de SMO (liga à capa de caveola do SMO → conformação inativa). ERIVANCE trial (Sekulic et al., NEJM 2012, N=104 CBC localmente avançado/metastático): ORR 43% (lac. avançado) e 30% (metastático); média de DOR 7,6 meses. FDA aprovado 2012. Efeitos adversos: espasmos musculares (70%), alopecia (64%), disgeusia (54%), perda de peso, amenorreia — difíceis para uso a longo prazo. Teratogênico.

Sonidegibe (Odomzo®, 200 mg 1×/dia): SMO inibidor mais seletivo — BOLT trial (Migden et al., Lancet Oncol 2015): ORR 34% em lac. avançado. Menos resistência ao Hedgehog que vismodegibe? Sem evidência clara.

Resistência ao SMO inibi: Mutações em SMO (D473H, E518A) → resistência; amplificação de GLI2 → bypass; via PI3K/AKT complementar.

Cemiplimabe em CBC avançado pós-SMO-inibi (EMPOWER-BCC 1, Stratigos et al., NEJM Evid 2021): ORR 21% em pacientes refratários a vismodegibe/sonidegibe — cemiplimabe (anti-PD-1 humano, Regeneron/Sanofi) aprovado FDA 2021 para CBC avançado progressivo/intolerante a SMO inibi.

Carcinoma de Células Escamosas Cutâneo (cSCC)

O cSCC é o segundo câncer de pele mais comum, com mutações UV-assinatura em TP53, CDKN2A, NOTCH1/2/3, HRAS. Metastatiza em 2-5% dos casos (linfonodos → pulmão). Carga mutacional tumoral (TMB) muito alta — 50-100 mut/Mb — → prediz resposta a imunoterapia.

Cemiplimabe (Libtayo®): Anti-PD-1 IgG4 humanizado. EMPOWER-CSCC-1 (Migden et al., NEJM 2018, N=108 cSCC avançado): ORR 47% (la) e 50% (metastático); DOR mediana não atingida → respostas durável. FDA aprovado 2018 para cSCC localmente avançado/metastático — primeiro câncer de pele além do melanoma com imunотерапia aprovada.

Pembrolizumabe (KEYNOTE-629): ORR 34% em cSCC avançado; aprovado FDA 2020.

Sarcoma de Merkel (MCC): Vírus e Imunoterapia

O MCC (carcinoma de células de Merkel) é tumor cutâneo neuroendócrino raro (2.000 casos/ano EUA) — ~80% causados por Merkel cell polyomavirus (MCPyV) integrado → expressão de antígenos virais (Large T antigen/LT) → alta imunogenicidade; 20% UV-assinatura. Muito agressivo (mortalidade 33-46%).

Avelumabe (Bavencio®, anti-PD-L1, Merck KGaA/Pfizer): JAVELIN Merkel 200 (N=88 pré-tratados): ORR 33%; DOR mediana não atingida; FDA aprovado 2017 para MCC avançado pré-tratado.

Pembrolizumabe: KEYNOTE-017 (N=50): ORR 56% (1ª linha naïve à quimio); DOR mediana não atingida; aprovado FDA 2018.

Antígenos Peptídicos em Melanoma (Vacinas e ACT)

Os peptídeos tumorais imunogênicos do melanoma são importantes para imunoterapia celular:

• gp100 (glicoproteína 100, melanocyte differentiation antigen): peptídeos gp100:209-217 e gp100:280-288 apresentados via HLA-A*02:01 → reconhecidos por CTLs antitumorais. Vacina de gp100 (Schwartzentruber et al., NEJM 2011): gp100+IL-2 vs. IL-2 solo → ORR 16% vs. 6%, PFS melhorada (mas sem OS). Base do tebentafusp (bispecific TCR anti-gp100).
• MART-1/MelanA (MART-1:27-35, MART-1:26-35): Alvo preferencial de CTLs em melanoma; TILs com alta reatividade MART-1 usados em ACT
• NY-ESO-1 (cancer-testis antigen CTAG1B): Expresso em melanoma, sarcoma sinovial, mieloma; alvo de vacinas peptídicas + TCR-T engineering (afami cel, MAGE-A4 TCR-T, em ensaios)

Referências Científicas

1. Larkin J et al. (CheckMate 067). Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. *NEJM*. 2015;373(1):23-34. PMID: 26027431
2. Robert C et al. (KEYNOTE-006). Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. *NEJM*. 2015;372(26):2521-2532. PMID: 25891173
3. Long GV et al. (COMBI-d). Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma. *Lancet*. 2015;386(9992):444-451. PMID: 26091588
4. Nathan P et al. (IMCgp100-202/Tebentafusp). Overall survival benefit with tebentafusp in metastatic uveal melanoma. *NEJM*. 2021;385(13):1196-1206. PMID: 34551229
5. Sekulic A et al. (ERIVANCE). Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. *NEJM*. 2012;366(23):2171-2179. PMID: 22670903
6. Migden MR et al. (EMPOWER-CSCC-1). PD-1 blockade with cemiplimab in advanced cutaneous squamous-cell carcinoma. *NEJM*. 2018;379(4):341-351. PMID: 29863979
7. D'Angelo SP et al. (JAVELIN Merkel 200). Efficacy and safety of first-line avelumab treatment in patients with stage IV metastatic Merkel cell carcinoma: A preplanned interim analysis of a clinical trial. *JAMA Oncol*. 2018;4(9):e180077. PMID: 29590164
8. Chapman PB et al. (BRIM-3). Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. *NEJM*. 2011;364(26):2507-2516. PMID: 21639808