# Peptídeos e Neurologia Vascular: AVC Isquêmico, Alteplase, Trombectomia e Neuroproteção
O acidente vascular cerebral (AVC) é a segunda causa de morte e a principal causa de incapacidade funcional no mundo — ocorrem ~13,7 milhões de novos casos por ano globalmente, com 5,5 milhões de mortes. O AVC isquêmico (AI) representa 85% dos casos e o AVC hemorrágico (AH) 15%. A janela terapêutica extremamente estreita do AVC isquêmico — "time is brain": 1,9 milhões de neurônios morrem por minuto sem reperfusão — torna o AVC uma emergência tempo-dependente em que a compreensão dos mecanismos moleculares guia intervenções que salvam vidas e previnem incapacidade.
Fisiopatologia do AVC Isquêmico: Penumbra e Cascata Excitotóxica
A oclusão de uma artéria cerebral (comumente a artéria cerebral média, ACM) cria:
- Núcleo isquêmico: Área central com fluxo sanguíneo < 10-20 mL/100g/min → morte celular necrótica em 4-6 min (ATP zero → Na+/K+-ATPase falha → despolarização anóxica → morte)
- Penumbra isquêmica: Zona periférica com fluxo 20-40 mL/100g/min → células eletricamente silentes mas metabolicamente viáveis por horas (salvas se reperfusão ocorrer) → alvo terapêutico primário
Cascata de Excitotoxicidade
Na isquemia, a falha da Na+/K+-ATPase → despolarização → liberação maciça de glutamato no espaço sináptico → ativação de receptores NMDA (especialmente GluN2B) e AMPA → influxo excessivo de Ca²⁺ → sobrecarga de Ca²⁺ mitocondrial → abertura do MPTP (mitochondrial permeability transition pore) → citocromo c → apoptose/necrose; ativação de calpaína (protease Ca²⁺-dependente) → degradação do citoesqueleto.
Óxido nítrico: A sobrecarga de Ca²⁺ → ativação de nNOS → NO → reação com O2•⁻ → peroxinitrito (ONOO⁻) → nitrosilação proteica, peroxidação lipídica → necrose celular.
Ácido araquidônico: Ativação de PLA2 → liberação de AA → prostaglandinas, tromboxano, leucotrienos → vasoconstrição, agregação plaquetária, inflamação.
Spreading depolarization (peri-infarct depolarizations): Ondas de despolarização que se propagam ciclicamente do núcleo para a penumbra em ~ 5-15 min, consumindo ATP da zona penumbra → expansão progressiva do núcleo necrótico → alvo investigacional de bloqueio.
Trombólise Intravenosa com Alteplase (rt-PA)
A alteplase (Actilyse®, rt-PA, activador do plasminogênio tecidual recombinante) é uma serina protease de 527 aa (estrutura: dedo/EGF/kringle1/kringle2/domínio protease). Mecanismo: ativa o plasminogênio (especialmente o ligado à fibrina do trombo → ~100× mais eficiente na superfície do trombo vs. circulação) → plasmina → lise do trombo.
Protocolo NINDS (NEJM 1995): 0,9 mg/kg IV (máximo 90 mg), sendo 10% em bolus em 1 min e 90% em infusão contínua de 60 min. Janela: até 4,5h do início dos sintomas (pós-ECASS-3). A reperfusão precoce (dentro de 1,5h) demonstra NNT de 3 para desfecho funcional favorável (mRS 0-2) vs. NNT ~14 às 4,5h.
Contraindicações: AVC hemorrágico, coagulopatia, anticoagulação recente (INR > 1,7, heparina nas últimas 48h, dabigatrana/rivaroxabana/apixabana sem antídoto disponível), pressão arterial > 185/110 mmHg não controlada, glicemia < 50 ou > 400 mg/dL, AVC grave prévio nos últimos 3 meses, cirurgia nos últimos 14 dias.
Risco de hemorragia intracerebral sintomática (HIC-s): ~6% (vs. 0,6% placebo, ensaio NINDS) — risco aumenta com score NIHSS alto, hiperglicemia, área isquêmica extensa, anticoagulação prévia.
Tenecteplase (TNK-tPA): Variante de alteplase com maior afinidade à fibrina e maior resistência ao PAI-1 (inibidor do ativador do plasminogênio) — dose única IV 0,25 mg/kg (máximo 25 mg). Ensaios AcT e TRACE mostram não-inferioridade vs. alteplase; vantagem prática (bolus único vs. infusão de 1h) facilita transporte para centro de trombectomia.
Trombectomia Mecânica Endovascular (TME)
A TME com stent-retriever ou aspiração direta é o maior avanço no tratamento do AVC da última década. Indicada em oclusão de grandes vasos (ACM M1/M2, carótida interna intracraniana, ACA, artéria basilar) com:
- Sintomas ≤ 24h com perfusão favorável (RAPID/RAPID-AI automatiza ASPECTS > 6 e penumbra > 30%)
- Alteplase IV (se indicado) não exclusi a TME — "bridging therapy"
Cinco ensaios de 2015 (MR CLEAN, ESCAPE, EXTEND-IA, SWIFT-PRIME, THRACE) demonstraram NNT de ~3 para mRS 0-2 com TME (vs. ~7 para alteplase IV sozinha). O ensaio DAWN (2018, janela 6-24h com mismatch clínico-imaging) e DEFUSE-3 (6-16h) expandiram a janela usando perfusão por RM/CT-perfusion para identificar penumbra resgatável.
Dispositivos: Stent-retrievers (Solitaire® FR, Trevo® — malha de nitinol que captura o trombo e retira ao ser removida), aspiração direta (Penumbra® ACE, Jet 7 — cateter de aspiração ao trombo). Recanalização de TICI 2b/3 (reperfusão > 50-100%) em > 80% com dispositivos modernos.
Controle de Pressão Arterial no AVC
AVC Isquêmico
A hipertensão arterial no AVC agudo é frequente (70-80% dos pacientes) — pode ser reativa (preservação da autorregulação em área isquêmica) ou crônica. A redução agressiva de PA no AVC isquêmico sem tratamento de reperfusão é prejudicial (reduz perfusão na penumbra). Diretrizes AHA/ASA 2019:
- Sem reperfusão planejada: Tratar PA apenas se > 220/120 mmHg (labetalol IV 10-20 mg, nicardipina IV); objetivo de redução de 15% em 24h
- Com alteplase: PA < 185/110 mmHg antes do rt-PA; manter < 180/105 mmHg por 24h pós-infusão (risco de HIC-s aumentado com hipertensão pós-trombólise)
AVC Hemorrágico Intracerebral (AH-IC)
No AVC hemorrágico, a hipertensão arterial é fator de expansão do hematoma. Ensaio INTERACT-2 (Anderson et al., NEJM 2013, N=2.839): alvo PA < 140 mmHg em 1h vs. < 180 mmHg — tendência de melhora funcional (OR 0,87, P=0,06), sem diferença em mortalidade. Ensaio ATACH-2 (NEJM 2016, N=1.000): alvo < 140 mmHg vs. < 180 mmHg — sem diferença em incapacidade a 3 meses, aumento de eventos renais adversos no grupo intensivo. Recomendação atual: PA sistólica 130-140 mmHg nas primeiras horas em AH-IC estável (sem hematomas de fossa posterior ou dilatação ventricular).
Ácido tranexâmico (TXA): Inibidor de plasminogênio (análogo de lisina que bloqueia o sítio de ligação à fibrina, impedindo a ativação de plasminogênio por t-PA endógeno) → reduz fibrinólise → pode limitar expansão de hematoma. Ensaio TICH-2 (Sprigg et al., Lancet 2018, N=2.325): TXA 1g IV × 2 doses (10 min + 8h) vs. placebo — redução de expansão de hematoma mas sem diferença em desfecho funcional a 90 dias. Ensaio STOP-MSU (pré-hospitalar): resultados aguardados.
Reposição de hemostasia:
- Warfarina → vitamina K IV (10 mg + CCP 4 fatores); manter INR < 1,4 em 30 min
- Dabigatrana → idarucizumabe (Praxbind®, anticorpo Fab anti-dabigatrana, 5g IV); eficácia 100% em reversão (REVERSE-AD)
- Rivaroxabana/apixabana → andexanet alfa (Andexxa®, factor Xa decoy, aprovado FDA; alto custo); CCP 4 fatores (off-label, amplamente usado)
Hemorragia Subaracnóidea (HSA) por Aneurisma
A HSA é devastadora (mortalidade 30-40%; sobreviventes têm 30-50% de incapacidade). Causada em 85% dos casos por ruptura de aneurisma cerebral sacular. Tratamento do aneurisma: clipagem microcirúrgica ou embolização endovascular com espirais (coils de platina) — ensaio ISAT (Molyneux et al., Lancet 2002): mortalidade/dependência a 1 ano menor com coiling (23,7% vs. 30,6%, RR 0,77) para aneurismas recobríveis.
Vasoespasmo pós-HSA: Contração de artérias cerebrais com pico em 5-10 dias → isquemia tardia. Mecanismos: oxihemoglobina do coágulo subaracnoide → ROS → oxidação de NO → vasoconstrição; endotelina-1 aumentada; depleção de PGI2 endotelial.
Nimodipino (bloqueador de canal de Ca²⁺ L dihidropiridínico) — único tratamento que melhora desfecho neurológico na HSA: 60 mg oral a cada 4h por 21 dias. Mecanismo: atua principalmente prevenindo a entrada de Ca²⁺ em neurônios hipersensibilizados (não necessariamente via vasodilatação cerebral demonstrável) → NNT de 12 para prevenção de déficit neurológico isquêmico tardio (ensaios Pickard et al., BMJ 1989).
Clazosentan (antagonista seletivo de receptor ET-A): Reduziu vasoespasmo angiográfico em HSA (ensaio CONSCIOUS-1, P<0,0001) mas sem melhora em morbilidade clínica (CONSCIOUS-2/3) — o vasoespasmo angiográfico e o infarto cerebral tardio são fenômenos parcialmente dissociados.
Peptídeos Neuroprotetores: Citicolina, CERE-110, NA-1
A cascata isquêmica e excitotóxica é um alvo atraente para neuroprotectores — dezenas de compostos eficazes em modelos animais de isquemia falharam em tradução clínica:
Citicolina (CDP-colina): Precursor de fosfatidilcolina membranar — teoricamente restaura membranas neuronais lesadas; dados iniciais promissores em recuperação de AVC isquêmico (ICTUS trial) não foram confirmados em meta-análise (Dávalos et al., Lancet 2012, N=2.298): sem diferença em mRS 0-1 a 90 dias vs. placebo.
NA-1 (Tat-NR2B9c): Peptídeo inibidor da ligação entre PSD-95 e GluN2B (receptor NMDA subunidade 2B) — interfere na excitotoxicidade pós-sináptica sem bloquear os canais NMDA (preserva a função fisiológica). Ensaio ENACT (Hill et al., Lancet Neurol 2012, N=185 pacientes pós-stenting de carótida): redução de infartos cerebrais microembólicos (DWI positivo) em 67,7% vs. 40,6% (P=0,016). Ensaio FRONTIER em AVC isquêmico agudo pré-hospitalar com NA-1: sem diferença em mRS a 90 dias.
Edaravone (radical-scavenger, captador de radicais livres): Aprovado no Japão desde 2001 para AVC isquêmico agudo — neutraliza OH•, O2•⁻, ROO• → reduz oxidação de ácidos graxos poliinsaturados. Meta-análise de estudos japoneses mostrou benefício moderado; sem RCT de alta qualidade em populações ocidentais.
CERE-110 (vetor AAV2-NGF): Transferência gênica de NGF (fator de crescimento neuronal) em núcleo basal de Meynert → promove sobrevivência de neurônios colinérgicos — testado em Alzheimer, não em AVC.
Prevenção Secundária do AVC
Anti-agregação plaquetária: Aspirina 100-300 mg nas primeiras 48h do AVC isquêmico não-cardioembólico (ensaios IST, CAST). Para AVC isquêmico não-cardioembólico de alto risco (NIHSS ≥ 4, ESUS, TIA): aspirina + clopidogrel por 21-30 dias (POINT trial, Johnston et al., NEJM 2018: redução de AVC recorrente de 6,5% para 5,0%, HR 0,75, P=0,02) → depois monoterapia.
Anticoagulação: FA → anticoagulação oral (DOAC: apixabana ARISTOTLE, rivaroxabana ROCKET-AF, dabigatrana RE-LY, edoxabana ENGAGE-AF) superior à varfarina; iniciar em AVC isquêmico por FA após 4-14 dias (pelo menos 4 dias em AVC pequeno, 7-14 em moderado, ≥ 14 dias em grande AVC pelo risco de HT hemorrágica).
Estatinas: Atorvastatina 80 mg/dia reduz AVC recorrente e eventos cardiovasculares após AVC/TIA (SPARCL trial, Amarenco et al., NEJM 2006: RR 0,84 em AVC recorrente, P=0,003).
Referências Científicas
- NINDS rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. *NEJM*. 1995;333(24):1581-1587. PMID: 7477192
- Goyal M et al. (MR CLEAN). Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. *NEJM*. 2015;372(11):1019-1030. PMID: 25671798
- Nogueira RG et al. (DAWN). Thrombectomy 6 to 24 hours after stroke with a mismatch between deficit and infarct. *NEJM*. 2018;378(1):11-21. PMID: 29129157
- Anderson CS et al. (INTERACT-2). Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. *NEJM*. 2013;368(25):2355-2365. PMID: 23713578
- Hill MD et al. (ENACT). Safety and efficacy of NA-1 in patients with iatrogenic stroke. *Lancet Neurol*. 2012;11(11):942-950. PMID: 23000040
- Sprigg N et al. (TICH-2). Tranexamic acid for hyperacute primary intracerebral haemorrhage. *Lancet*. 2018;391(10135):2107-2115. PMID: 29778325
- Pollack CV Jr et al. (REVERSE-AD). Idarucizumab for dabigatran reversal. *NEJM*. 2015;373(6):511-520. PMID: 26095746
- Johnston SC et al. (POINT). Clopidogrel and aspirin in acute ischemic stroke and high-risk TIA. *NEJM*. 2018;379(3):215-225. PMID: 29766750
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