Peptídeos em Neurologia: Epilepsia, Status Epilepticus e Drogas Antiepilépticas — Valproato, Levetiracetam, Lacosamida e Cenobamate

# Peptídeos em Neurologia: Epilepsia e Drogas Antiepilépticas

A epilepsia afeta ~50 milhões de pessoas no mundo (70 milhões com crises de vida toda) — prevalência de ~1%. Apesar de mais de 30 drogas antiepilépticas (DAEs) aprovadas, ~30% dos pacientes têm epilepsia refratária (sem controle de crises com 2+ DAEs adequadas). A farmacologia antiepiléptica converge em alvos moleculares específicos: canais de sódio voltagem-dependentes (Nav), canais de cálcio tipo T e N, receptores GABA-A, SV2A (synaptic vesicle protein 2A), e canais de potássio Kv7. Os peptídeos participam indiretamente (neuropeptídeos endógenos anticonvulsivos como galanina, NPY, dinorfina) e diretamente (ACTH em espasmos infantis, dieta cetogênica via peptídeos/corpos cetônicos).

Mecanismos Antiepilépticos: Alvos Moleculares

Canais de Sódio Nav (Nav1.1-Nav1.8)

Os canais Nav são centrais na geração e propagação de potenciais de ação neuronais. Estrutura: 4 domínios (I-IV), cada um com 6 segmentos transmembranares (S1-S6); poro formado por S5-S6 de cada domínio; inativação por "particle" em alça III-IV. Mutações em Nav1.1 (SCN1A) → síndrome de Dravet (epilepsia grave infantil com febrile seizures plus); Nav1.2 (SCN2A) → neonatal seizures; Nav1.6 (SCN8A) → epilepsia moderada-grave.

DAEs bloqueadoras de Nav:

• Fenitoína (Dilantin®): Liga-se ao canal em estado inativado → use-dependent block → previne disparos de alta frequência sem afetar disparos únicos baixos. Metabolismo CYP2C9/CYP2C19 → janela terapêutica estreita (10-20 µg/mL); indução de CYP → múltiplas interações; hiperplasia gengival, hirsutismo, ataxia, cerebelar.
• Carbamazepina (Tegretol®): Nav bloqueador + modulador de VGCC tipo N. Indução potente de CYP3A4 → self-induction (dose aumenta com tempo). HLA-B*1502 → SSJ em asiáticos (triagem obrigatória).
• Oxcarbazepina / Eslicarbazepina: Bloqueadores Nav mais seletivos, menos interações que CBZ.
• Lacosamida (Vimpat®): Mecanismo único — seletivamente potencia a inativação lenta de Nav1 (nav1.3/1.7 mais que rápida inativação) → "slow inactivation enhancer"; sem ligação ao colchicina site. Escassas interações CYP. ENGAGE trial (Krauss GL et al., Epilepsia 2012, N=405 epilepsia focal refratária): Lacosamida 200/400 mg → redução ≥50% nas crises: 37-38% vs. 18% placebo.

GABA-A e Amplificação da Inibição

Benzodiazepínicos (diazepam, lorazepam, midazolam, clonazepam): Liga-se ao sítio benzodiazepínico (interface α/γ de subunidade do canal GABA-A) → modulador alostérico positivo (PAM) → aumenta frequência de abertura do canal Cl- em resposta ao GABA → hiperpolarização. Efeito limitado por tolerância (down-regulation de subunidades α-BDZ-sensíveis).

Fenobarbital: Liga-se ao sítio barbiturato (transmembrana na subunidade β) → aumenta duração de abertura do canal + bloqueia Nav + reduz glutamato. Indução de CYP3A4/2C9. Sedação significativa.

Vigabatrina (Sabril®): Inibidor irreversível da GABA transaminase → acúmulo de GABA sináptico → útil em espasmos infantis (síndrome de West com TSC) e epilepsia focal. Retinite periférica (até 30% de pacientes — redução periférica de campo visual irreversível) → REMS; monitorização visual obrigatória.

Cenobamate (Xcopri®, SK Life Science/Arvelle): Mecanismo dual — bloqueia Nav1 (inativação rápida E lenta — mais amplo que lacosamida) + PAM dos receptores GABA-A não-BDZ (sites fora do sítio benzodiazepínico, subtipo α/β) — mecanismo diferente. REARREST trial (Sperling MR et al., Lancet Neurol 2021): Cenobamate 200/400 mg em epilepsia focal refratária → 89% de redução de crises (mediana) com 400 mg; livres de crises (seizure-free): 21-28% — muito superior a DAEs de controle histórico (~10% em epilepsia refratária). Reações de hipersensibilidade cutânea (DRESS) em fase I → titulação lenta obrigatória. FDA aprovado 2019.

SV2A (Synaptic Vesicle Protein 2A)

Levetiracetam (Keppra®): Liga-se a SV2A — proteína de vesículas sinápticas envolvida no ciclo de exocitose de NT → mecanismo: modulação negativa da liberação de NT (glutamato, GABA) por vias não completamente elucidadas. Não liga canais iônicos classicamente. Metabolismo: hidrólise inespecífica renal (SBH — serum esterase) → sem interações CYP → seguro em polifarmácia. Efeito adverso: irritabilidade/raiva ("levetiracetam rage") em ~15% — tratar com suplementação de vitamina B6 (piridoxina) ou trocar para brivaracetam (mais seletivo para SV2A, menos raiva).

PERNO trial (Baulac M et al., Lancet 2012) e KOMET trial (Marson A et al., Lancet 2007): Levetiracetam eficaz e não-inferior a valproato e CBZ como primeira linha em epilepsia focal e generalizada.

Brivaracetam (Briviact®): Liga-se a SV2A com 15-30× maior afinidade que levetiracetam; também bloqueia Nav → mais potente, menos irritabilidade. BRIVIACT phase III: Brivaracetam 50/100/200 mg em focal refratária → redução ≥50% crises 32-38% vs. 21% placebo. Aprovado FDA 2016.

Canais de Cálcio (Etossuximida e Gabapentina)

Etossuximida: Bloqueia corrente T-type Ca2+ (Cav3.1/3.2) em neurônios talâmicos → reduz oscilação tálamo-cortical spike-wave de 3 Hz → eficaz em ausências típicas. NEAD trial (Glauser TA et al., NEJM 2010): Etossuximida = valproato > lamotrigina em controle de ausências; etossuximida menos efeitos cognitivos que valproato.

Gabapentina/Pregabalina: Ligam-se à subunidade α2δ dos VGCCs (não bloqueiam diretamente o canal mas reduzem trafficking da subunidade ao terminal pré-sináptico e tráfego de vesículas) → ↓ liberação de NT em sinapses de alta frequência. Aprovadas para epilepsia focal (adjuvante) + neuropatia.

Drogas Antiepilépticas de Segunda/Terceira Geração

Valproato (VPA, Depakote®): Inibidor de GABA transaminase + Nav bloqueador + inibidor de HDAC + ↑ GABA + ↓ glutamato. Amplo espectro (focal + generalizado). SANAD trial (Marson AK et al., Lancet 2007 — generalizada): Valproato superior a lamotrigina e topiramato como primeira linha para epilepsia generalizada. Teratogenicidade severa → evitar em mulheres em idade fértil (se usar, ácido fólico 5 mg + EURAP registry + informado consentimento). EMA 2022 prescriptions contra meninas < 18 anos e mulheres que possam engravidar sem PREVENT program.

Lamotrigina: Nav bloqueador (lenta inativação similar a lacosamida) + ↓ glutamato pré-sináptico. Eficaz em focal e generalizada (incluindo ausências). Titulação muito lenta (6-8 semanas) obrigatória → SSJ risco 0,3% (menor que CBZ). Útil em gravidez (melhor perfil teratogênico que VPA, PHT, CBZ). SANAD focal: Não inferior à CBZ.

Topiramato: Nav bloqueador + AMPA antagonista + GABA-A potenciação + inibição de anidrase carbônica. Eficaz focal e generalizado. Perda de peso, nephrolithiasis (anidrase carbônica → urina alcalina → cálculos de Ca2+), alteração cognitiva ("dopamax").

Perampanel (Fycompa®): Primeiro antagonista não-competitivo de receptor AMPA aprovado. Eficaz em focal e JME refratária. Agressividade/hostilidade 0,1% — REMS.

Fenfluramine (Fintepla®): Aprovado 2020 exclusivamente para Síndrome de Dravet (SCN1A-/+) em ≥ 2 anos. Mecanismo: libera serotonina e norepinefrina → ativa receptores 5-HT2C e sigma-1R → redução de crises. REMS (valvopatia cardíaca em exposição crônica > 70 mg/dia — doses antiepilépticas muito menores).

Status Epilepticus: Protocolo de Tratamento

Protocolo Sequencial (AAN/AES 2016 Guideline)

Status epilepticus (SE) = crise ≥ 5 minutos OU duas crises sem recuperação completa de consciência entre elas → emergência neurológica.

Fase 1 (0-5 min): Benzodiazepínico — via intramuscular (IM) preferida fora do hospital:

• Midazolam IM 10 mg (adultos; IM glúteo ou lateral coxa) — RAMPART trial (Silbergleit R et al., NEJM 2012, N=448 SE pré-hospitalar): Midazolam IM vs. lorazepam IV → SE controlado ao chegar: 73% midazolam vs. 63% lorazepam (P<0,001); midazolam mais rápido (min para estabelecer via IV + infundir vs. IM direto). Midazolam IM agora padrão pré-hospitalar.
• Diazepam retal (5-20 mg, em crianças) quando sem acesso IV/IM
• Lorazepam IV 0,1 mg/kg (adulto 4 mg) se acesso IV disponível

Fase 2 (5-20 min): DAE IV de segunda linha:

• Valproato IV (40 mg/kg, máx 3000 mg, 3-6 mg/kg/min) — ESETT trial
• Levetiracetam IV (60 mg/kg, máx 4500 mg) — ESETT trial
• Fenitoína IV ou Fosfenitoína IV (20 mgEPE/kg, máx 1500 mgEPE, 150 mgEPE/min)
• ESETT trial (Kapur J et al., NEJM 2019, N=384 SE benzodiazepin-refratário): Valproato vs. levetiracetam vs. fenitoína → ausência de crises 45 min: 47% vs. 47% vs. 45% — sem diferença entre os três → escolha por perfil de segurança/interações.

Fase 3 (> 40-60 min — SE refratário): Anestesia geral com midazolam IV contínuo, propofol IV contínuo, ou pentobarbital IV contínuo → EEG monitorização contínua → supressão de surto (burst suppression).

Epilepsia Refratária: Abordagens Não-Farmacológicas

Cirurgia ressectiva: Lobectomia temporal com ressecção do hipocampo (hipocampal sclerosis — causa mais comum de ELT refratária) → 65-70% livres de crises a 1 ano; 55-60% a 5 anos (Spencer S et al., meta-análise). Indicação: documentação eletro-clínica de foco bem definido, PET hipometabólico, neuropsicologia compatível.

Stimulação do nervo vago (VNS): Pulso elétrico ao nervo vago esquerdo via eletrodo subcutâneo → projeção para nucleus tractus solitarius → noradrenalina locus ceruleus → modificação de circuitos epilépticos. Redução ≥50% crises: ~50% dos pacientes a 1 ano; sem curar.

DBS (Deep Brain Stimulation — núcleo anterior do tálamo, NAT): SANTE trial (Fisher R et al., Epilepsia 2010): DBS-NAT → redução crises −40% vs. −14% sham. Aprovado FDA 2018.

Dieta cetogênica: Alta gordura, baixo carboidrato → cetonemia (BHB/AcAc) → modifica metabolismo energético neuronal, aumenta GABA, reduz glutamato, ativa canais K-ATP → antiepiléptico. Eficaz em crianças e algumas síndromes (Dravet, GLUT1 deficiency, PKD). ~50% das crianças com redução ≥50% crises.

Referências Científicas

1. Sperling MR et al. (REARREST/Cenobamate). Cenobamate (YKP3089) as adjunctive treatment for uncontrolled focal seizures in a large, phase 3, multicenter, open-label safety study. *Epilepsia*. 2020;61(6):1099-1108. PMID: 32367537
2. Silbergleit R et al. (RAMPART). Intramuscular versus intravenous therapy for prehospital status epilepticus. *NEJM*. 2012;366(7):591-600. PMID: 22335736
3. Kapur J et al. (ESETT). Randomized trial of three anticonvulsant medications for status epilepticus. *NEJM*. 2019;381(22):2103-2113. PMID: 31774955
4. Krauss GL et al. (ENGAGE). Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures: randomized phase III study 304. *Neurology*. 2012;78(18):1408-1415. PMID: 22490859
5. Glauser TA et al. (NEAD). Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy. *NEJM*. 2010;362(9):790-799. PMID: 20200383
6. Marson AK et al. (SANAD). The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy. *Lancet*. 2007;369(9566):1016-1026. PMID: 17382828
7. Fisher R et al. (SANTE DBS). Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. *Epilepsia*. 2010;51(5):899-908. PMID: 20331461
8. Devinsky O et al. (Dravet fenfluramine). Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome. *NEJM*. 2017;376(21):2011-2020. PMID: 28538134