Peptídeos e Nefrologia: SRAA, Nefropatia Diabética, SGLT2, Eritropoetina e Nefroprotecção

O Rim — Centro Peptídico e Regulador

Rim (par de órgãos retroperitoneais; ~150 g cada; ~1,2 L/min de fluxo sanguíneo [25% do DC]; forma urina via filtração + reabsorção + secreção; regula: PA [RAAS + PNA], volemia, pH [H⁺/HCO3⁻], K⁺, Ca²⁺/PO4, eritropoese [EPO], osmoregulaçâo [ADH/vasopressina]):

Nefron (unidade funcional; ~1 milhão/rim; glomérulo [filtração; 180 L/dia de filtrado] + túbulo proximal [reabsorção de 65% H₂O + NaCl + glicose + aminoácidos] + alça de Henle [concentração] + túbulo distal + ducto coletor):

Taxa de Filtração Glomerular (TFG/GFR):

• TFG normal: 90-120 mL/min/1,73m²
• DRC (Doença Renal Crônica): TFG <60 × >3 meses ou marcadores de lesão renal (proteinúria, hematúria glomerular, anormalidade estrutural)
• Estadios DRC (G1-G5/A1-A3): G3a (45-59) + G3b (30-44) + G4 (15-29) + G5 (<15 = uremia; diálise ou transplante)

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SRAA — Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

SRAA (principal regulador da PA + volemia + Na⁺):

Cascata do SRAA

1. Renina (EC 3.4.23.15; serina protease; secretada pelas células justaglomerulares do rim [mácula densa detecta ↓fluxo + ↓Na⁺ + ativação simpática β1 → ↑renina]):

- Renina cliva angiotensinogênio (AGT; produzido pelo fígado; 453 aa) → Angiotensina I (AngI; 10 aa; decapeptídeo; biologicamente inativo: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu)

1. ECA (Enzima Conversora de Angiotensina; dipeptidyl carboxypeptidase; na membrana luminal do endotélio pulmonar principalmente; cliva 2 aa de AngI → Angiotensina II [AngII; 8 aa: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe]):

- ECA também degrada bradicinina → "bradicinina spillover" quando ECA inibida

1. Angiotensina II (AngII; AT1R [Gq → IP3 → ↑Ca²⁺ → vasoconstrição + ↑PA] + AT2R [Gi → vasodilatação antiproliferativa]):

- AT1R: vasoconstrição arteriolar eferente (intraglomerular) → ↑pressão hidrostática glomerular → ↑TFG curto prazo, mas sustentado → glomeruloesclerose - ↑Aldosterona (NaCl reabsorção no ducto coletor) - ↑Vasopressina (ADH) - Pró-fibrótico em tecidos (TGF-β → via AT1R): contribui para fibrose renal

1. Aldosterona (esteroide adrenal; mineralocorticoide; núcleo = ciclopentanoperidrofenantreno; liga MR [mineralocorticoid receptor] → transativa canais ENaC [Na⁺] + ↑ROMK [K⁺ secretado]):

- ↑Reabsorção de Na⁺ + H₂O + ↑Excreção de K⁺ + ↑Excreção de H⁺ → ↑volemia + ↑PA + ↓K⁺

Fármacos do SRAA

IECAs (Inibidores da ECA; bloqueiam conversão AngI→AngII + ↓degradação de bradicinina):

• Enalapril, ramipril, lisinopril, captopril: anti-hipertensivos de primeira linha + nefroprotecção (↓proteinúria via ↓pressão intraglomerular)
• Efeito adverso: tosse seca (bradicinina ↑ estimula receptor B2 em broncos → substância P liberada → tosse; 10-15% dos pacientes → troca por BRA)
• Angioedema (raros: bradicinina ↑ + vasodilatação de veias cutâneas/subglóticas)

BRAs (Bloqueadores de Receptor de Angiotensina; losartan, valsartan, candesartan, irbesartan, telmisartan):

• Antagonistas competitivos de AT1R → sem tosse por bradicinina
• RENAAL + IRMA-2 + IDNT: losartan/irbesartan → ↓proteinúria + ↓progressão de DRC em nefropatia diabética tipo 2
• Equivalentes aos IECAs em eficácia (não superiores em maioria dos desfechos duros)

Nefropatia Diabética

Nefropatia Diabética (ND) (complicação microvascular mais comum do DM; principal causa de DRC terminal no mundo [~40% de novos pacientes em diálise]):

Fisiopatologia da ND

Glomerulosclerose diabética (lesões histológicas):

1. Espessamento da membrana basal glomerular (GBM): excesso de colágeno IV + laminina + fibronectina → espessamento da GBM → perda de carga negativa → proteinúria
2. Expansão mesangial (células mesangiais acumulam matriz: colágeno I, III, IV + fibronectina + heparan sulfato):

- TGF-β1 (principal pró-fibrótico; glicose alta → PKC → TGF-β → Smad2/3 → colágeno + fibronectina) - CTGF (Connective Tissue Growth Factor; mediador downstream de TGF-β)

1. Glomeruloesclerose nodular (lesão de Kimmelstiel-Wilson): nodules de matriz mesangial = patognomônico de ND avançada
2. Fibrose tubular intersticial (FITI): tubulointersticium → TGF-β + hipóxia + inflamação → perda de néfrons

Sequência clínica:

• Hiperfiltração inicial (↑GFR) → Microalbuminúria (AER 30-300 mg/g Cr) → Macroalbuminúria (>300 mg/g) → ↓GFR progressivo → DRC → DRCT (diálise)

Mediadores peptídicos chave da ND:

• TGF-β1: induzido por glicose alta (PKC ε + AGEs) → matriz + fibrose
• VEGF: ↑em glomérulo diabético → angiogênese capilar + permeabilidade → expansão mesangial
• AngII: via AT1R → TGF-β → fibrose
• Endotelina-1: vasoconstrição eferente + pró-fibrótico

SGLT2 — Inibidores e Nefroprotecção

SGLT2 (Sodium-Glucose Cotransporter 2; SLC5A2; transportador cotransportador Na⁺-glicose 2; expresso no túbulo proximal S1 segmento; responsável por ~90% da reabsorção de glicose filtrada; sem SGLT2 → glicosúria):

Mecanismo de Nefroprotecção dos SGLT2i

SGLT2 inibidores (gliflozinas; inibem SGLT2 → glicosúria + natriurese + ↓pressão intraglomerular):

• Compressão tubuloglomerular: ↑sódio no túbulo distal → mácula densa detecta → ↑adenosina → vasoconstricção da arteríola aferente → ↓filtração = efeito inicial de ↓GFR seguido de ↓pressão intraglomerular a longo prazo → nefroprotetor (preserva néfrons)
• ↓Glicotoxicidade: menos glicose reabsorvida → menos AGEs + menos glucotoxicidade tubular
• ↓Peso + ↑natriurese: depleção de volume → ↓PA
• ↑Eritropoetina: hipóxia local no túbulo por ↓glicose transportada (menos ATP) → HIF-1α → EPO

Ensaios Clínicos Renais

EMPA-REG OUTCOME (empagliflozina; N=7.020; DM2 + DCV estabelecida; empagliflozina → -39% em desfechos renais compostos [progressão de nefropatia: doubling Cr, DRCT, morte renal]):

CREDENCE (canagliflozina; N=4.401; DM2 + DRC G2-3; albuminúria A3; → -34% desfecho renal primário composto [DRCT + doubling Cr + morte CV/renal]; primeiro trial SGLT2i específico para rins):

DAPA-CKD (dapagliflozina; N=4.304; DRC TFG 25-75 + albuminúria; COM OU SEM DIABETES; → -39% desfecho renal-cardiovascular composto; benefício em DRC não-diabética! → expandiu indicação):

EMPA-KIDNEY (empagliflozina; N=6.609; DRC ampla espectro [até TFG 20]; → -28% progressão renal ou morte cardiovascular):

Eritropoetina (EPO) — O Peptídeo da Eritropoese

Eritropoetina (EPO; 193 aa; N- + O-glicosilada; renalmente produzida [peritubular fibroblastos tipo II] + pequena contribuição hepática):

• Regulação por HIF-2α: HIF-2α (EPAS1) > HIF-1α na regulação de EPO:

- Normóxia: PHD (prolyhydroxylase domain) enzimas + O₂ → hidroxilação de HIF-2α → VHL captura → ubiquitin ligase → proteasoma - Hipóxia (DRC, altitude, anemia): PHDs inativas → HIF-2α acumula → núcleo → HRE no gene EPO → ↑EPO

EPO na anemia da DRC (anemia normocítica normocrômica; ↓EPO + ↓sobrevida de eritrócitos + perdas dialíticas):

• Eritropoetina alfa recombinante (Epogen®/Procrit®; Amgen; IV/SC 3×/semana para hematócrito-alvo [Hct] 33-36% [EUA]):
• Darbepoetina alfa (Aranesp®; hipereglicosilada; t½ mais longa → q1-2 semanas)
• Fatores Ativadores de HIF (HIF-PHI — HIF Prolyl Hydroxylase Inhibitors; roxadustat [Astellas; FDA 2021 Japão/China/aprovação pendente EUA]; vadadustat, daprodustat): oral; inibem PHDs → estabilizam HIF-2α → ↑EPO endógena; alternativa a AEE (agentes estimuladores da eritropoese)

Alvo de hematócrito em DRC: metanálise TREAT + CHOIR mostrou que Hct >13 g/dL (vs 9-10 g/dL em DRC) NÃO melhora mortalidade e ↑eventos trombóticos → evitar supercorreção

Finerenona — MRA Não-Esteroidal na ND

Antagonistas do receptor de mineralocorticoides (MRA):

• Espironolactona, eplerenona (esteroidais; antagonistas MR + AR [espironolactona = ginecomastia]: usados em ICC + HAS + hiperaldosteronismo)
• Finerenona (Kerendia®; Bayer; MRA não-esteroidal; mais seletivo MR vs AR → sem ginecomastia + menos hipercalemia; oral):

FIDELIO-DKD trial (finerenona; N=5.674; DM2 + DRC G3-4 + microalbuminúria A2-A3; → -18% desfecho renal composto [DRCT + ↓GFR≥40% + morte renal] + -14% desfecho CV; menos hipercalemia que espironolactona):

FIGARO-DKD trial (finerenona; N=7.437; DM2 + DRC G2-4 + macroalbuminúria ou G1-2 + A3; → -23% desfechos CV [IAM, AVC, morte CV]; ↓albuminúria):

Mecanismo de benefício da finerenona na ND: MR ativado por aldosterona E cortisol (no DM, córtex suprarrenal ↑sensível) → fibrose + inflamação (TGF-β, IL-6, TNF via MR) → finerenona bloqueia MR → ↓fibrose renal e cardíaca

Vasopressina e SIADH

Vasopressina (ADH; 9 aa; Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly; produzida no núcleo supraóptico e paraventricular do hipotálamo; liberada pela neurohipófise):

• V2R (Gs; ducto coletor do rim; PKA → ↑AQUAPORINA-2 [AQP2] inserção → ↑reabsorção de H₂O → urina concentrada)
• Estimulada por: ↑osmolaridade plasmática (>295 mOsm/kg) + hipovolemia + AngII + náusea + dor + hipóxia

SIADH (Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone; ADH secretado inadequadamente → urina concentrada + sódio urinário ↑ + hiponatremia [Na⁺ <135 mEq/L]):

• Causas: tumores neuroendócrinos (SCLC secretando ADH), SNC (HSA, encefalite), drogas (SSRIs, carbamazepina, ciclofosfamida), pneumonia, pós-cirurgia
• Vaptanas (antagonistas V2R = aquaréticos; eliminam água livre SEM perder Na⁺):

- Tolvaptana (Samsca®; Otsuka; oral; FDA 2009 para SIADH hipervolêmico [ICC] + euvolêmico; aumento de Na⁺ ~5 mEq/L dia 1; risco: correção rápida → mielinólise pontina central) - Tolvaptana (Jynarque®; mais alta dose; para ADPKD — Doença Renal Policística Autossômica Dominante; ↑V2R no rim poliquístico → cisto expansão; tolvaptana ↓progressão 50%) - Conivaptana (IV; V1a + V2; SIADH hospitalar)

Referências Científicas

1. Brenner BM et al. RENAAL (losartan; nefropatia diabética DM2; N=1.513; ↓proteinúria; ↓DRCT; ↓doubling Cr; IRMA-2 irbesartan; IECAs BRAs SRAA; revisão). *N Engl J Med* 2001;345(12):861–869.
2. Perkovic V et al. CREDENCE (canagliflozina; DRC DM2; N=4.401; albuminúria; -34% DRCT+Cr; SGLT2i nefroprotecção; DAPA-CKD dapagliflozina; EMPA-KIDNEY; revisão). *N Engl J Med* 2019;380(24):2295–2306.
3. Bakris GL et al. FIDELIO-DKD (finerenona MRA não-esteroidal; DM2 DRC; N=5.674; -18% renal; -14% CV; hipercalemia; aldosterona fibrose; ↓TGF-β; FIGARO revisão). *N Engl J Med* 2020;383(23):2219–2229.
4. Haase VH (HIF-2α EPO eritropoetina; PHD prolyl-hydroxylase; VHL; hipóxia DRC anemia; roxadustat HIF-PHI; darbepoetina; TREAT CHOIR hematócrito alvo; revisão). *Nat Rev Nephrol* 2013;9(9):531–544.
5. Bhatt DL et al. (SGLT2i mecanismo; compressão tubuloglomerular; ↓GFR inicial; EMPA-REG OUTCOME; natriurese; HIF ↑EPO; peso; revisão nefroprotecção cardiovascular). *Nat Rev Cardiol* 2020;17(12):765–776.
6. Verbalis JG et al. (SIADH diagnóstico; vasopressina V2R AQP2; tolvaptana Samsca vaptana ADPKD Jynarque; hiponatremia correção; mielinólise pontina; conivaptana; revisão). *Am J Med* 2013;126(10 Suppl 1):S1–S42.

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