Peptídeos em NASH/MASH e Síndrome Metabólica: Resmetirom, Lanifibranor, Semaglutida e Farmacologia do Fígado Gorduroso

# Peptídeos em NASH/MASH e Síndrome Metabólica: Novas Terapias Aprovadas e Pipeline

A MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease — antiga NAFLD) e sua forma inflamatória progressiva MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis — antiga NASH) emergem como a principal doença hepática crônica do século XXI, impulsionadas pela epidemia de obesidade e diabetes tipo 2. Prevalência global: ~25% da população adulta (MASLD), ~5% com MASH histologicamente confirmada. Progressão: MASLD → MASH → fibrose avançada F3/F4 → cirrose → CHC (carcinoma hepatocelular) — causando ~50.000 mortes/ano nos EUA até 2030 (projeção). Até 2024, sem droga aprovada; março de 2024, FDA aprovou resmetirom para MASH com fibrose F2/F3.

Patogênese Molecular da MASH

"Multiple Hit" e Lipotoxicidade Hepática

O modelo mais aceito é o "multiple parallel hit":

1. Acúmulo de lipídeos hepatocitários (triglicerídeos, diacilglicerol — DAG, ácidos graxos livres saturados) → ativação de PKCε/δ → resistência à insulina hepática → ativação de SREBP-1c (de novo lipogênese) e VLDL-TG produção
2. Lipotoxicidade de ácidos graxos saturados (AGs-Sat): Ácido palmítico, esteárico → disfunção mitocondrial (β-oxidação excessiva → espécies reativas de oxigênio, ROS), ativação de JNK, p38 MAPK, caspases → apoptose/necrose hepatocitária → MASH
3. Ativação de células de Kupffer (macrófagos hepáticos): DAMPs + PAMPs (LPS pelo microbiota-eixo hepático) → NF-κB → TNF-α, IL-6, IL-1β → inflamação lobular hepática
4. Ativação de células estreladas hepáticas (HSC): TGF-β1 (de hepatócitos apoptóticos + Kupffer) → ativação de HSC quiescentes em miofibroblastos → depósito de colágeno tipo I/III → fibrose
5. Microbiota intestinal e eixo intestino-fígado: Disbiose → permeabilidade intestinal aumentada → translocação de LPS → portal vein → TLR4/TLR9 em Kupffer → inflamação hepática

Fatores genéticos: Polimorfismo PNPLA3 I148M (adiponutrin) — maior risco NASH/progressão; TM6SF2 E167K, MBOAT7 rs641738, MARC1 A165T.

Biomarcadores não-invasivos: ALT/AST (baixa sensibilidade), FIB-4 (APRI + FIB-4 > 2,67 → fibrose avançada), elastografia hepática (FibroScan® — kPa > 8: significativa; > 12: avançada), M30/M65 (citokeratin-18 fragments — apoptose hepatocitária), LysoPC, NAFLD Activity Score (NAS) histológico (0-8).

Resmetirom (Rezdiffra®, MGL-3196, Madrigal Pharmaceuticals)

Aprovação FDA: março 2024 — primeiro medicamento aprovado para MASH com fibrose hepática significativa (F2/F3, NAS ≥4).

Mecanismo: Agonista Seletivo THR-β

Os receptores de hormônio tireoidiano (TR) existem em duas isoformas: TRα (coração, osso, SNC — efeitos adversos cardíacos se ativados) e TRβ (fígado, lipídeos). O resmetirom é agonista seletivo de TRβ (≥28× seletividade TRβ vs. TRα):

• Ativação de TRβ hepático → maior expressão de genes catabolismo de ácidos graxos (CPT1, HADHA) → β-oxidação mitocondrial aumentada → redução de triglicerídeos hepáticos
• → Regulação de VLDL-TG (apoB downregulation) → LDL reduzido 26%, TG reduzido 58% (benefício cardiovascular adicional)
• → Modulação de PPARα → oxidação de lipídeos
• → Anti-inflamatório via PPARα/LXR path

MAESTRO-NASH (Harrison SA et al., NEJM 2024 — fase III, N=966 MASH com fibrose F1b/F2/F3, NAS ≥4):

• Resmetirom 80 mg ou 100 mg 1×/dia vs. placebo × 52 semanas (endpoint primário: resolução MASH sem piora fibrose E/OU melhoria fibrose ≥1 estágio sem piora MASH)
• Resolução MASH: Resmetirom 100 mg → 30% vs. 9,7% placebo (RR 2,95)
• Melhoria fibrose: 24% (80 mg) e 26% (100 mg) vs. 14% placebo
• Perfil adverso: GI (diarreia, náusea) primeiros 4 semanas; galectin-3 aumentado (biomarcador fibrose — sem impacto clínico); sem taquicardia/arritmia (seletividade TRβ preservada)
• LDL: -13% (80 mg), -16% (100 mg); TG: -20% e -25%

Posologia: 80 mg/dia para peso < 100 kg; 100 mg/dia para ≥ 100 kg. Via oral, com ou sem comida.

Indicação: MASH com fibrose hepática moderada a avançada (F2/F3) confirmada por biópsia ou testes não-invasivos equivalentes. Não aprovado para cirrose descompensada (F4 avançada).

GLP-1 Receptor Agonistas em MASH

Semaglutida em MASH

LEAN trial (Armstrong MJ et al., Lancet 2016 — fase II, N=52 MASH): Liraglutida 1,8 mg/dia × 48 semanas → resolução histológica 39% vs. 9% placebo; melhoria fibrose discreta mas não significativa.

Semaglutida NASH (fase II, Newsome PN et al., NEJM 2021 — N=320 MASH F1-F3):

• Semaglutida SC 2,4 mg/sem × 72 semanas (dose obesidade) → resolução MASH: 59% vs. 17% placebo (excecional — mas!) → melhoria fibrose: 37% vs. 22% — *sem diferença estatística significativa* (P=0,48)
• Limita: endpoint dual (resolução + melhoria fibrose) não atingido para fibrose; ensaio fase III (ESSENCE) em andamento — resultados esperados 2025

Tirzepatida SURPASS-NASH (fase II, Loomba R et al., NEJM 2023 — N=190 MASH F2/F3):

• Tirzepatida 5/10/15 mg/sem × 52 semanas → resolução MASH: 44%, 56%, 62% vs. 13% placebo; melhoria fibrose ≥1: 55% (15 mg) vs. 30% placebo → ambos endpoints atingidos → fase III (SYNERGY-NASH) em andamento

Mecanismo em MASH: GLP-1RA → perda de peso (↓ lipotoxicidade), melhoria resistência à insulina, efeitos diretos no fígado (receptor GLP-1 em hepatócitos — discutido), redução inflamação sistêmica e hepática via lipídeos.

Lanifibranor (IVA337, Inventiva Pharma/Meiji Seika)

Mecanismo: Agonista pan-PPAR moderado (PPARα + PPARγ + PPARδ) — ativa simultaneamente as três isoformas:

• PPARα (fígado, músculo): β-oxidação de ácidos graxos
• PPARγ (adipócito, fígado): sensibilização à insulina, adipogênese beige
• PPARδ (músculo, TGI): inflamação, metabolismo de ácidos graxos

NATIVE trial (Harrison SA et al., NEJM Evid 2021 — fase IIb, N=247 MASH F1-F3, NAS ≥4):

• Lanifibranor 800 mg ou 1200 mg/dia vs. placebo × 24 semanas
• SAF (MASH Activity Score — hepatosteatose + lobular inflammation + ballooning) ≥ 2 pontos: 55% (1200 mg) vs. 33% placebo; resolução MASH: 49% vs. 22%; melhoria fibrose ≥1: 48% vs. 29%
• Dose 1200 mg: melhor eficácia; efeitos adversos: edema periférico (PPARγ — semelhante a tiazolidinedionas), ganho de peso leve

NATIVESUS (fase III, N~2000 MASH F2/F3): Dados esperados 2025; endpoint: resolução MASH + melhoria fibrose.

FXR Agonistas

O FXR (Farnesoid X Receptor) é receptor nuclear ativado pelos ácidos biliares → regulação de metabolismo lipídico hepático, glicídico, biossíntese de ácidos biliares.

Ácido obeticólico (OCA, Ocaliva®, Intercept): FXR agonista sintético (6α-etil-CDCA) → REGENERATE trial (Younossi ZM et al., Lancet 2019 — fase III, N=931 MASH F2/F3):

• OCA 10 mg ou 25 mg vs. placebo → melhoria fibrose ≥1 sem piora MASH: 23% (25 mg) vs. 12% placebo (endpoint primário p=0,0002)
• Prurido: 51% em OCA 25 mg (frequente, às vezes intratável → descontinuação 9%)
• Sem aprovação FDA por agora: FDA rejeitou NDA (2023) por preocupações de segurança de longo prazo cardiovascular e por endpoints não-histológicos insuficientes; requerer confirmação benefício clínico (cirrose) — FDA acelerated approval revertida

Cilofexor + firsocostat (Gilead): Combinação FXR-agonista (cilofexor) + ACC inibidor (firsocostat — bloqueia acetil-CoA carboxilase → menos de novo lipogênese); fase II → ORR ↓ NAS, fibrose melhora moderada; combinação avançando com GLP-1.

ASK1 Inibidor (Selonsertib) — Lição de Resistência

ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase 1) — ativado por ROS, ER stress → JNK, p38 → apoptose hepatocitária, fibrose (TGF-β ativação indireta).

STELLAR-3 e STELLAR-4 (Loomba R et al., NEJM 2018 fase III, N=877 MASH F3; N=802 MASH cirrótica F4):

• Selonsertib 6 mg ou 18 mg vs. placebo → sem diferença em melhoria de fibrose ≥1 (18% vs. 13% placebo em STELLAR-3) — ambos trials falharam
• Lição: Bloqueio de uma única via pró-apoptótica/fibrogênica é insuficiente; MASH exige abordagem multimodal (lipotoxicidade + inflamação + fibrose)

Combinações e Futuro Terapêutico

Resmetirom + GLP-1: MAESTRO-NASH subgrupo com GLP-1 concomitante → maior eficácia; trials combinados em andamento.

Semaglutida + lanifibranor (TANDEM, Inventiva): Combinação pan-PPAR + GLP-1.

FGF21 agonistas: Pegbelfermin (BMS-986036), efruxifermin — FGF21 regula metabolismo lipídico hepático (ativa β-oxidação, inibe lipogênese, adipocinas anti-inflamatórias); fase II promissores (melhoria fibrose 30-41% vs. 8-14% placebo); fase III em andamento.

NASH + Síndrome Metabólica:

• Síndrome metabólica (obesidade central + dislipidemia + hipertensão + DM2) → MASLD em 70-90% dos casos; MASH trata-se melhor quando síndrome metabólica controlada
• Semaglutida + resmetirom + estatina + SGLT2 → abordagem multimodal para síndrome metabólica + MASH + risco cardiovascular

Referências Científicas

1. Harrison SA et al. (MAESTRO-NASH). Resmetirom (MGL-3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. *Lancet*. 2024;403(10424):341-355. PMID: 38160774
2. Newsome PN et al. (Semaglutida NASH fase II). A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. *NEJM*. 2021;384(12):1113-1124. PMID: 33185364
3. Loomba R et al. (SURPASS-NASH tirzepatida). Tirzepatide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis. *NEJM*. 2023;389(22):2203-2215. PMID: 37863301
4. Harrison SA et al. (NATIVE lanifibranor). A randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb trial of lanifibranor in NASH. *NEJM Evid*. 2021;1(1):EVIDoa2100028. PMID: 38347714
5. Loomba R et al. (STELLAR-3). The ASK1 inhibitor selonsertib in patients with nonalcoholic steatohepatitis. *NEJM*. 2018;379(26):2516-2529. PMID: 30575481
6. Younossi ZM et al. (REGENERATE). Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. *Lancet*. 2019;394(10215):2184-2196. PMID: 31813633
7. Armstrong MJ et al. (LEAN). Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. *Lancet*. 2016;387(10019):679-690. PMID: 26608338
8. Rinella ME et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. *Hepatology*. 2023;77(5):1797-1835. PMID: 36727503

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