Peptídeos na Medicina Intensiva: Sepse, Vasopressores, Corticoides e Biomarcadores em UTI

# Peptídeos na Medicina Intensiva: Sepse, Vasopressores, Corticoides e Biomarcadores em UTI

A medicina intensiva é o campo onde a bioquímica de peptídeos tem aplicação mais aguda e vital. A sepse — disfunção orgânica ameaçadora à vida causada por resposta desregulada do hospedeiro a uma infecção — e o choque séptico matam ~11 milhões de pessoas por ano globalmente. O manejo da sepse requer compreensão profunda de vasopressores peptídicos (vasopressina, angiotensina II), corticosteroide (hidrocortisona), biomarcadores proteicos (procalcitonina) e a cascata de citocinas que leva à vasoplegia, disfunção de múltiplos órgãos e morte. A cada hora sem antibiotico adequado na sepse grave, a mortalidade aumenta ~7%.

Sepse: Definição e Fisiopatologia Molecular (Sepsis-3)

A definição de Sepsis-3 (Singer et al., JAMA 2016) estabelece: sepse = disfunção orgânica ameaçadora à vida (SOFA score ≥ 2 acima do basal) causada por resposta desregulada à infecção. Choque séptico = sepse com vasopressores para PAM ≥ 65 mmHg e lactato > 2 mmol/L (mortalidade > 40%).

Cascata de Citocinas e PAMPs/DAMPs

O gatilho da sepse são os PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos) reconhecidos por PRRs (receptores de reconhecimento de padrões) no sistema imune inato:

LPS (lipopolissacarídeo) gram-negativo: Liga-se a MD-2/TLR4 (complexo CD14/LBP/MD-2) → recrutamento de MyD88 e TRIF → NF-κB e IRF3 → transcrição de TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12, CXCL8, MCP-1, interferons tipo I
Peptidoglicano gram-positivo: TLR2 + NOD1/NOD2 (sensores intracelulares de muramil-dipeptide) → NF-κB
Ácidos nucleicos virais: TLR3 (dsRNA), TLR7/8 (ssRNA), TLR9 (CpG DNA) → IFN tipo I

Os DAMPs (padrões moleculares associados a danos) — HMGB1, DNA mitocondrial, HSP70, urato — perpetuam a inflamação mesmo após clearance do patógeno.

A tempestade de citocinas (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8) desencadeia:

Vasodilatação sistêmica (NO via iNOS, PGI2, adenosina) → vasoplegia → hipotensão
Aumento da permeabilidade vascular (VEGF, bradiquinina via BK2R → extravasamento de proteínas/água → edema intersticial, hipovolemia relativa)
Disfunção endotelial (exposição de fator tecidual → coagulopatia → microtrombose → CIVD)
Disfunção mitocondrial (NO via iNOS → inibição de citocromo c oxidase → falência oxidativa = "hibernação" celular)

Ressuscitação Inicial: Protocolo SSC (Surviving Sepsis Campaign)

Bundle de 1 Hora

As diretrizes SSC 2021 recomendam o bundle de 1 hora:

Lactato sérico (> 2 mmol/L ativa protocolo)
Hemocultura × 2 sítios antes de antibiótico
Antibiótico de amplo espectro ≤ 1h do reconhecimento
Cristaloide IV 30 mL/kg se PA baixa ou lactato ≥ 4 mmol/L
Vasopresores se PAM < 65 mmHg após fluidos

O ensaio ProCESS (NEJM 2014), ProMISe (NEJM 2015) e ARISE (NEJM 2014) mostraram que o protocolo EGDT original de Rivers não é superior ao cuidado usual guiado por metas individualizadas — mas a ressuscitação fluídica com cristaloide isotônico ≥ 30 mL/kg permanece recomendada inicialmente.

Antibioticoterapia Guiada por Biomarcadores

Procalcitonina (PCT): Precursor da calcitonina (peptídeo de 116 aa → PCT; calcitonina madura = 32 aa) produzido por células C da tireoide e por leucócitos na infecção bacteriana sistêmica. Em condições normais < 0,1 ng/mL; em infecção bacteriana grave: > 0,5-1 ng/mL (positivo); > 10 ng/mL = infecção grave/sepse; > 100 ng/mL = choque séptico grave. A PCT não se eleva em infecções virais (exceto influenza severe) ou inflamações não-infecciosas (diferencial útil).

Guia desmame de antibioticoterapia: ensaio PRORATA (Bouadma et al., Lancet 2010): guia de PCT (suspender quando PCT cair > 80% do pico ou < 0,5 ng/mL) reduziu dias de antibióticos em 2,7 dias sem diferença em mortalidade. Meta-análise Cochrane 2019: PCT-guided protocols reduziram mortalidade hospitalar em 0,9% (NNT=111) vs. cuidado padrão em cuidados intensivos — benefício modesto mas real.

Lactato: Marcador de hipoperfusão tecidual — metabolismo anaeróbico quando oferta de O2 insuficiente para demanda (tipo A) ou disfunção mitocondrial/inflamação (tipo B na sepse). Lactato > 4 mmol/L = choque críptico mesmo sem hipotensão (mortalidade ~40%). Clareamento de lactato ≥ 10-20% em 2h é marcador de resposta ao tratamento. Ensaio LACTATE (Jones et al., JAMA 2010): ressuscitação guiada por clareamento de lactato vs. saturação venosa central de O2 (ScvO2) → equivalentes em mortalidade.

Vasopressores em Choque Séptico

A vasoplegia septica — vasodilatação intensa por excesso de NO, PGI2, H2S e queda de vasopressina endógena — requer vasopressores para restaurar o tônus vasomotor e a PAM.

Norepinefrina (NE) como Agente de Primeira Linha

A norepinefrina (0,01-3 µg/kg/min IV) é o vasopressor de primeira linha no choque séptico — agonismo α1 predominante (vasoconstricção → aumento de RVS e PAM) com β1 moderado (inotrópico). Ensaio CATS (De Backer et al., NEJM 2010, N=1.679): dopamina vs. norepinefrina no choque vasodilatatório — mortalidade similar mas dopamina causou mais arritmias e tendência a mais mortalidade no subgrupo de choque cardiogênico. NE passou a ser recomendação firme de 1ª linha (SSC 2021).

Vasopressina e Peptídeos Relacionados

Vasopressina (AVP, ADH): Nonapeptídeo (Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2) liberado pela neurohipófise em resposta à hiperosmolalidade e hipovolemia. Na sepse, os níveis de vasopressina podem estar inicialmente normais ou elevados mas caem em 24-48h ("deficiência relativa de vasopressina") — justificando a reposição.

Mecanismo vasopressor: V1aR em músculo liso vascular (Gq → IP3 → Ca²⁺ → contração) → vasoconstricção independente de adrenoceptores — mantém eficácia mesmo quando receptores α1 estão dessensibilizados por catecolaminas.

Dose: 0,01-0,03 UI/min IV contínua (dose fixa, não titulada). Ensaio VASST (Russell et al., NEJM 2008, N=778): vasopressina + NE vs. NE sozinha — sem diferença em mortalidade primária; subgrupo de choque menos grave (NE 5-14 µg/min) → tendência de menor mortalidade com vasopressina. Vasopressina reduz a dose de NE necessária (sparing effect) e pode melhorar lesão renal aguda (vasoconstrição preferencial da eferente renal → mantem GFR).

Selepressina: Agonista seletivo de V1aR (sem V2R → sem antiurese excessiva, sem ação de fator de von Willebrand; sem V1bR → sem ACTH). Ensaio fase 2b SEPSIS-ACT: selepressina vs. vasopressina vs. placebo — não demonstrou diferença em dias sem vasopressores/ventilação. Desenvolvimento interrompido.

Terlipressina: Agonista V1a de longa ação (metabolizado lentamente em lisil-vasopressina) — aprovado no Brasil e Europa para síndrome hepatorrenal e sangramento variceal. Uso off-label no choque séptico → maior risco de isquemia digital/mesentérica vs. vasopressina.

Angiotensina II Sintética (ATII)

A angiotensina II (Giapreza®, LYRM007) — peptídeo de 8 aminoácidos (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) do SRAA — foi aprovada pela FDA em 2017 para choque vasodilatatório refratário em adultos. Mecanismo: ativa receptores AT1R → vasoconstricção sistêmica; estimula aldosterona (retenção Na+); não tem ação cardíaca direta (complementar a NE).

Ensaio ATHOS-3 (Khanna et al., NEJM 2017, N=321): ATII (20-200 ng/kg/min) vs. placebo em pacientes em choque vasodilatatório com NE ≥ 0,2 µg/kg/min — PAM ≥ 75 mmHg às 3h em 69,9% vs. 23,4% (P<0,001); sem diferença em mortalidade a 28 dias mas redução de mortalidade em análise pré-especificada de sepse com disfunção renal (APACHE II alto). ATII é particularmente eficaz em pacientes com SRAA depletado (inibidor de ECA, insuficiência renal crônica) e em estados de hiperdilatação profunda.

Dopamina e Fenilefrina

Dopamina (3-20 µg/kg/min): Reservada ao choque séptico com bradicardia associada (efeito β1 → cronotrópico/inotrópico) ou como alternativa quando NE não disponível. Maior risco de taquiarritmias.

Fenilefrina (pura α1 agonista, sem β1): Reservada a taquicardia sinusal grave onde NE pioraria a FC → aumenta RVS sem efeito cronotrópico; pode reduzir o débito cardíaco em pacientes com disfunção VE.

Corticoterapia na Sepse

Hidrocortisona (Insuficiência Adrenal Relativa)

A sepse ativa o eixo HPA (CRH → ACTH → cortisol) mas a insuficiência adrenal crítica (IAC) — resposta insuficiente ao ACTH test (cortisol < 9 µg/dL ou incremento < 9 µg/dL após 250 µg de ACTH cosyntropina IV) — ocorre em 50-60% dos choques sépticos refratários. Mecanismos: supressão hipotalâmica pela IL-6/IL-1, insuficiência adrenal relativa por disfunção enzimática (11β-hidroxilase inibida por etomidato).

Hidrocortisona IV (200 mg/dia em infusão contínua ou 50 mg bolus a cada 6h × 7 dias): Ensaios CORTICUS (Sprung et al., NEJM 2008, N=499) e ADRENAL (Venkatesh et al., NEJM 2018, N=3.658) não demonstraram redução de mortalidade vs. placebo, mas ADRENAL demonstrou: menor tempo em vasopressores (-1,37 dias, P=0,04), menor tempo em UTI, menor tempo de ventilação. Ensaio APROCCHSS (Annane et al., NEJM 2018, N=1.241, hidrocortisona + fludrocortisona): mortalidade em 90 dias reduzida em 6,3% vs. placebo (P=0,03). As diretrizes SSC 2021 recomendam hidrocortisona em choque séptico refratário (NE > 0,25 µg/kg/min por > 4h) — fludrocortisona opcional.

Controle de Glicemia e Nutrição em UTI

A hiperglicemia do estresse (RG > 180 mg/dL) é frequente na sepse — o cortisol, glucagon e catecolaminas aumentam a gliconeogênese hepática e a resistência à insulina periférica. O controle glicêmico intensivo (glicose alvo 81-108 mg/dL, protocolo van den Berghe) demonstrou redução de mortalidade em UTI cirúrgica (van den Berghe et al., NEJM 2001) mas o ensaio NICE-SUGAR (2009, N=6.104 UCIs médico-cirúrgicas) mostrou aumento da mortalidade com controle intensivo (27,5% vs. 24,9%, RR 1,14, P=0,02) principalmente por hipoglicemia grave (4,0 mmol/L no grupo intensivo).

Meta atual (SSC): glicemia alvo < 180 mg/dL (não intensivo); infusão contínua de insulina se > 180 mg/dL × 2 medidas consecutivas.

ECMO e Técnicas Extracorpóreas

A oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) veno-arterial (VA-ECMO) é resgate em choque cardiogênico refratário (IAM com KILLIP IV, miocardite fulminante). A terapia de substituição renal contínua (TCRRT — CVVHDF) na sepse com lesão renal aguda (LRA) oligúrica/hipervolêmica: ensaio AKIKI (ATN equivalente) mostrou que a estratégia liberal de diálise (iniciar precocemente) vs. conservadora (aguardar critério formal) não impacta mortalidade — estratégia conservadora atrasa desnecessariamente em muitos casos.

CCP/Plasma Fresco e Fibrinólise

Na CIVD associada à sepse: plasma fresco congelado (PFC) para correção de coagulopatia se INR > 1,5 com sangramento ativo; crioprecipitado se fibrinogênio < 1,5 g/L + sangramento; plaquetas se < 50.000/µL + sangramento ou < 20.000/µL sem sangramento. Concentrado de complexo protrombínico (CCP, fatores II, VII, IX, X + PC, PS) é alternativa de menor volume que o PFC em hemorragia crítica com coagulopatia.

Referências Científicas

Singer M et al. (Sepsis-3). The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock. *JAMA*. 2016;315(8):801-810. PMID: 26903338
Russell JA et al. (VASST). Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. *NEJM*. 2008;358(9):877-887. PMID: 18305265
Khanna A et al. (ATHOS-3). Angiotensin II for the treatment of vasodilatory shock. *NEJM*. 2017;377(5):419-430. PMID: 28528561
Annane D et al. (APROCCHSS). Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. *NEJM*. 2018;378(9):809-818. PMID: 29490185
Venkatesh B et al. (ADRENAL). Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. *NEJM*. 2018;378(9):797-808. PMID: 29347874
De Backer D et al. (CATS). Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. *NEJM*. 2010;362(9):779-789. PMID: 20200382
Bouadma L et al. (PRORATA). Use of procalcitonin to reduce patients' exposure to antibiotics in intensive care units. *Lancet*. 2010;375(9713):463-474. PMID: 20097417
NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. *NEJM*. 2009;360(13):1283-1297. PMID: 19318384