Peptídeos em Hepatologia: Cirrose, Hipertensão Portal, Encefalopatia Hepática — Terlipressina, Rifaximina e Transplante Hepático

# Peptídeos em Hepatologia: Cirrose e Hipertensão Portal

A cirrose hepática — estágio final de múltiplas hepatopatias crônicas (hepatite B/C, DHGNA/MASLD, álcool, cirrose biliar primária, hemocromatose) — afeta ~100 milhões de pessoas no mundo e tem mortalidade de 1-2 milhões/ano. A fisiopatologia da cirrose converge em hipertensão portal (HP), que gera as principais complicações: varizes esofagogástricas com sangramento, ascite, síndrome hepatorrenal (SHR), encefalopatia hepática (EH) e peritonite bacteriana espontânea (PBE).

Hipertensão Portal: Fisiopatologia

A hipertensão portal (HP) na cirrose resulta de:

1. Aumento da resistência vascular intra-hepática: Fibrose e arquitetura distorcida → compressão de sinusoides; vasoconstrição ativa via ET-1, angiotensina II, norepinefrina (↓ produção hepática de NO por eNOS disfuncional)
2. Hiperfluxo esplâncnico: Vasodilatação arterial esplâncnica por ↑ NO esplâncnico (contrário ao hepático) via estimulação simpática, VIP, glucagon, CGRP, substância P → ↑ fluxo portal → agrava HP
3. Circulação hiperdínâmica sistêmica: Vasodilatação periférica → ↓ PA → ativação SRAA + sistema nervoso simpático + ADH → retenção sódio/água → ascite + volume expansão → ↑ débito cardíaco

Gradiente de Pressão Venosa Hepática (GPVH): Principal marcador clínico — GPVH ≥ 10 mmHg = HP clínica significativa (risco de varizes); ≥ 12 mmHg = risco de sangramento varicoso; ≥ 20 mmHg = sangramento refratário.

Varizes Esofagogástricas: Profilaxia e Tratamento do Sangramento

Profilaxia Primária (β-bloqueadores não-seletivos)

Propranolol / Nadolol / Carvedilol: Reduzem GPVH por:

• Bloqueio β1 → ↓ débito cardíaco → ↓ fluxo portal
• Bloqueio β2 (vasoconstrição esplâncnica via α1 sem oposição) → ↓ hiperfluxo esplâncnico

Carvedilol (α1 + β1/β2 bloqueador): Meta-análise (Mishra SR et al., Hepatology 2013): Carvedilol superior a banda elástica endoscópica (BEL) na prevenção de primeira hemorragia varicosa em varizes de médio-grande calibre: sangramento 10% vs. 23% (HR 0,47); sem diferença em OS. Carvedilol 6,25-12,5 mg/dia; preferível a propranolol por maior redução de GPVH (−19% vs. −12%).

Banda elástica (BEL): Alternativa a BBNs quando intolerância/contraindicação (asma, bradicardia) → ligadura elástica de varizes em sessões até erradicação.

Sangramento Varicoso Agudo: Protocolo

Triagem: Ressuscitação hemodinâmica conservadora (Hb alvo 7-8 g/dL, não 9-10); expansão com cristaloide/albumina; antibióticos profiláticos (norfloxacino 400 mg 2×/dia × 7 dias — reduz PBE/bacteremia secundária = melhora mortalidade); vasoativos imediatos.

Terlipressina (Glypressin®, Ferring): Análogo de vasopressina (triglicil-lisina-vasopressina) → clivagem de glicil → libera vasopressina lentamente → vasoconstrição esplâncnica via V1a → ↓ fluxo portal → ↓ GPVH.

CONFIRM (Allegretti AS et al., NEJM 2021, N=300 síndrome hepatorrenal tipo 1 = SHR-AKI, randomizado, terlipressina vs. placebo): Terlipressina 0,85 mg IV bolus → 1,0 mg q4-6h + albumina 20-40 g/dia: Reversão de SHR-AKI (creatinina ≤ 1,5 mg/dL por ≥ 48h): 29% vs. 16% placebo (P=0,006); Reversão completa (creatinina ≤ 1,5 mg/dL até transplante/alta/morte): 18% vs. 7%. Atenção: Insuficiência respiratória em 22% vs. 13% (terlipressina → vasoconstrição → ↓ perfusão renal relativa, ↑ fluidos para correção de creatinina → congestão pulmonar em cirróticos com baixa reserva pulmonar). FDA aprovado 2022 apenas para SHR-AKI (não para sangramento varicoso — fora dos EUA usada para ambos).

Octreotida (análogo de somatostatina) e Terlipressina são usados no sangramento varicoso agudo (Europa: terlipressina preferida; EUA: octreotida devido à aprovação):

• Somatostatina/Octreotida: Inibe liberação de glucagon esplâncnico → vasoconstrição → ↓ GPVH; eficácia similar à vasopressina mas menos efeitos isquêmicos sistêmicos

ESOFAGO + TIPS precoce: Após controle inicial com escleroterapia/BEL + vasoativos → TIPS preventivo (HVPG-guided) em Child B/C < 24-48h se sangramento refratário ou alto risco → JETSTREAM trial: TIPS precoce < 24h em Child B10-C13 → redução mortalidade 50%.

Prevenção Secundária

Após sangramento varicoso: Combinação de BBN (propranolol/carvedilol) + BEL de erradicação → melhor que cada um isolado. TIPS em sangramento refratário (≥ 2 episódios apesar de BB + BEL).

Ascite: Patogênese e Tratamento

Fisiopatologia da Ascite

Sequência vasodilatação esplâncnica → ↓ volume arterial efetivo → ativação SRAA/SNS/ADH → retenção de Na+/H2O → excede capacidade drenagem linfática hepática → extravasamento para cavidade peritoneal (GPVH > 12 mmHg essencial). Gradiente de albumina sérum-ascite (GASA) ≥ 1,1 g/dL confirma HP como causa.

Espironolactona (100-400 mg/dia) + Furosemida (40-160 mg/dia): Bloqueiam retenção de Na induzida por aldosterona (espironolactona) e reabsorção proximal/ascendente (furosemida) → excreção urinária de Na ≥ 78 mEq/dia = resposta adequada. Proporção 100:40 mg mantém normokalemia.

Paracentese de Grande Volume (PGV) + Albumina (8 g/L de ascite removido): Para ascite refratária (necessidade > 3 paracenteses/mês) → evita disfunção circulatória pós-paracentese (DCPP — síndrome de vasodilatação arterial progressiva com ↑ renina/aldosterona/ADH). Sem albumina → DCPP em 75%; com albumina → 15%.

Satavaptan/Tolvaptan (inibidores de receptores V2 de ADH): Aquaréticos — excretam água livre sem Na → hiponatremia dilucional (Na < 125 mEq/L) → mas hepatotoxicidade severa de tolvaptan em cirrose (uso contraindicado) → satavaptan em estudo.

Síndrome Hepatorrenal (SHR): Tipos e Tratamento

• SHR-AKI (antes Tipo 1): Rápida deterioração da função renal (creatinina ≥ 2,5 mg/dL ou duplicação em < 2 semanas); frequentemente precipitado por infecção/PBE/sangramento; má prognóstico sem tratamento (OS média < 2 semanas sem TX)
• SHR-NAKI (antes Tipo 2): Deterioração progressiva, creatinina ≥ 1,5 mg/dL, associada a ascite refratária; melhor prognóstico relativo

Terlipressina + albumina: Padrão para SHR-AKI (CONFIRM; Sterne et al., NEJM 2021) — reversão de SHR em 29% vs. 16%. Alternativas: Norepinefrina IV (infusão contínua) + albumina em UTI — comparable; Midodrina oral + octreotida SC (menos eficaz — evidência heterogênea).

Transplante hepático (TX): Única cura definitiva para SHR; MELD-Na ≥ 18-20 = entrada em lista. TX reverte SHR em ≥ 90% dos casos se SHR < 4-6 semanas de duração (sem lesão tubular renal permanente).

Encefalopatia Hepática: Amônia, GABA e Neurotoxinas

Fisiopatologia

EH na cirrose resulta de:

• Hiperamonemia: Amônia (NH3, pKa 9,25 → NH4+ em fisiológico) produzida por bactérias intestinais (urease → ureia → NH3) e enterócitos (glutaminase → glutamina → glutamato + NH3) → normalmente convertida em ureia no fígado (ciclo de ureia hepático) → em cirrose, shunts portossistêmicos (TIPS, colaterais portossistêmicos) + falência hepática → NH3 atinge SNC → astrocitose/edema astrocitário, mitocondrial stun, déficit energético, senescência astrocitária
• Neuroesteroides endógenos (análogos de benzodiazepínico endógeno) ↑ em EH → potencializam GABA-A (sedação)
• Inflamação sistêmica (citocinas IL-6/TNF-α/IL-1β) amplifica toxicidade da amônia → "two-hit model"
• Manganese → acúmulo em globo pálido (RM T1 hiperdenso) → neurotoxicidade ganglionar basal

Lactulosa (Dissacarídeo Sintético)

Lactulosa → hidrolisada por bactérias colônicas em ácido lático e acético → ↓ pH intestinal → NH4+ retido (ionized) sem absorção + catarse → ↓ produção/absorção de amônia. Dose: 30-60 mL 2-3×/dia ou até 2-3 evacuações amolecidas/dia. Eficácia como padrão-ouro de décadas, mas estudos controlados de qualidade heterogênea.

Rifaximina (Xifaxan®, Salix/Alfasigma)

Rifaximina: Antibiótico de rifamicina com absorção sistêmica mínima (<0,4%) → modulação seletiva da microbiota intestinal → ↓ produção de amônia e outras neurotoxinas por bactérias urease-positivas.

RFHE (Bass NM et al., NEJM 2010, N=299 EH recorrente, 6 meses, vs. placebo, todos recebendo lactulosa): Rifaximina 550 mg 2×/dia vs. placebo:

• Episódio de EH encoberto: 22,1% vs. 45,9% — redução de 57% do risco (HR 0,42, P<0,001)
• Hospitalização por EH: 13,6% vs. 22,6% — redução de 50% do risco (HR 0,50, P<0,01)
• FDA aprovado 2010 para prevenção de episódios recorrentes de EH. Custo elevado; geralmente combinado com lactulosa.

L-Ornitina L-Aspartato (LOLA)

LOLA fornece substratos para ciclo de ureia (aspartato + ornitina → citrulina → argininosuccinato → arginina → urea) e glutamina sintase (ornitina + amônia → glutamina) → ↓ amônia. Meta-análise (Goh ET et al., Cochrane 2018): Efeito sobre amônia e psicometria → benefício incerto clinicamente. Não aprovado nos EUA.

Peritonite Bacteriana Espontânea (PBE)

Diagnóstico: Contagem de PMN no líquido ascítico ≥ 250/mm³ (independente de cultura) → PBE confirmada. Organismo mais comum: *E. coli*, Klebsiella, pneumococo.

Tratamento: Cefotaxima 2g q8h IV × 5-7 dias (ou ceftriaxona) → resolução em 90%. Albumina 1,5 g/kg D1 + 1g/kg D3 → Sort et al., NEJM 1999: albumina + cefotaxima → SHR em 10% vs. 33% sem albumina; mortalidade hospitalar 10% vs. 29% → albumina é padrão em PBE.

Transplante Hepático: Imunossupressão

Tacrolimo (FK506, Prograf®, Astellas): Principal Imunossupressor

Mecanismo: Liga-se a FKBP12 → complexo FKBP12-tacrolimo inibe calcineurina (serina/treonina fosfatase) → previne desfosforilação de NFAT → NFAT permanece no citoplasma → sem translocação para núcleo → sem transcrição de IL-2, IFN-γ → supressão de ativação de linfócitos T CD4+.

Monitoramento: Nível sanguíneo de tacrolimo (C0, trough) → alvo 8-15 ng/mL no 1º ano → 5-10 ng/mL após. Metabolismo CYP3A4/P-gp → múltiplas interações (azólicos, macrolídeos, rifampicina, grapefruit juice). Efeitos adversos: Nefrotoxicidade (dose-dependente; reduz GFR), neurotoxicidade (tremor, cefaleia, encefalopatia), diabetogênico (new-onset diabetes after transplant — NODAT), hipertensão.

Ciclosporina A (Sandimmune®/Neoral®): Inibidor de calcineurina alternativo (via ciclofilia/ciclosporina + calcineurina) — menos NODAT, mais hirsutismo/hiperplasia gengival/HAS; tacrolimo preferível em adultos, ciclosporina em alguns pediátricos.

MMF (Micofenolato mofetil, CellCept®): Inibidor de IMPDH (inosina monofosfato desidrogenase) → ↓ síntese de purina de novo em linfócitos → inibe proliferação linfocitária; combinado com tacrolimo para reduzir dose e nefrotoxicidade.

Sirolimo (Rapamicina/Rapamune®): Inibidor de mTORC1 (via FKBP12-sirolimo) → não inibe calcineurina → sem nefrotoxicidade direta; mas: cicatrização defeituosa, dislipidemia, proteinúria; preferido em HCC (redução de recorrência tumoral em alguns estudos CONVERT) após período inicial.

MELD Score (Model for End-stage Liver Disease = 3,78×loge(bilirrubina) + 11,2×loge(INR) + 9,57×loge(creatinina) + 6,43): Prediz mortalidade em cirrose descompensada → lista de transplante em ordem MELD. MELD-Na adiciona Na sérico (correção para ascite); MELD ≥ 15 = benefício claro de transplante vs. tratamento clínico.

Referências Científicas

1. Allegretti AS et al. (CONFIRM). Terlipressin for hepatorenal syndrome type 1. *NEJM*. 2021;385(20):1917-1923. PMID: 34314126
2. Bass NM et al. (RFHE). Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. *NEJM*. 2010;362(12):1071-1081. PMID: 20335583
3. Sort P et al. (Albumina em PBE). Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. *NEJM*. 1999;341(6):403-409. PMID: 10432325
4. Garcia-Tsao G et al. (AASLD Guideline Portal Hypertension). Portal hypertensive bleeding in cirrhosis: risk stratification, diagnosis, and management. *Hepatology*. 2017;65(1):310-335. PMID: 27786365
5. Mishra SR et al. (Carvedilol vs. BEL). Primary prophylaxis of gastroesophageal variceal bleeding comparing small dose carvedilol versus endoscopic variceal band ligation. *Gut*. 2013;62(7):1040-1046. PMID: 22875460
6. Caraceni P et al. (PILOT/Albumina em cirrose). Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): an open-label randomised trial. *Lancet*. 2018;391(10138):2417-2429. PMID: 29785956
7. Goh ET et al. L-ornithine L-aspartate for prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis. *Cochrane Database Syst Rev*. 2018;5:CD012410. PMID: 29782640
8. Asrani SK et al. Burden of liver diseases in the world. *J Hepatol*. 2019;70(1):151-171. PMID: 30266282