# Peptídeos em Hematologia: Hemofilia, Doença Falciforme e Trombocitopenias
A hematologia terapêutica experimentou transformação profunda na última década — da dependência de hemoderivados (fator VIII/IX) para terapias moleculares que emulam a hemostasia por mecanismos alternativos, e da hidroxiureia para terapias gênicas CRISPR que curam a doença falciforme (SCD). Os peptídeos são centrais como fatores de coagulação (FVIII, FIX), trombopoetina (TPO), eritropoetina (EPO) e como alvos de anticorpos bispecíficos (emicizumabe) e inibidores de anticoagulantes (fitusiran/siRNA anti-AT).
Hemofilia A e B: Da Reposição de Fator à Terapia Gênica
Hemofilia A (Deficiência de FVIII)
A hemofilia A é doença hemorrágica ligada ao X (F8, Xq28) com incidência de 1:5.000 homens — FVIII é cofator essencial da via intrínseca: FVIII-a + FIX-a formam o complexo Xase → ativa FX → FX-a + FV-a (protrombinase) → trombina → fibrina. Sem FVIII: hemartrose, hematomas musculares, hemorragias graves após trauma/cirurgia.
Classificação: Grave (FVIII < 1% = < 0,01 UI/mL), moderada (1-5%), leve (6-40%). A maioria dos casos graves tem grandes deleções/inversão do intron 22 de F8.
FVIII recombinante (rFVIII): Profilaxia primária desde a infância — infusão IV 3× semana ou dias alternados de rFVIII (Advate®, Recombinate®, Xyntha®) → reduz hemartrose de > 30/ano para < 5. Extended half-life rFVIII: Fusão com Fc-IgG1 (Eloctate®) ou PEGuilação (Jivi®/N8-GP) → t½ prolongado → infusão q5-7 dias em vez de q2-3 dias.
FVIII inibidores: Desenvolve-se em 30% dos hemofílicos graves → neutralizam o FVIII infundido → sangramento catastrófico refratário. Tratamento: agentes bypass (APCC/FEIBA® — contém fatores ativados que geram trombina sem precisar de FVIII; rFVIIa/NovoSeven® — ativa FX diretamente via tecido TF-independente).
Emicizumabe (Hemlibra®): Anticorpo Bispecífico Substituinte de FVIII
O emicizumabe (RG6013, Chugai/Genentech/Roche) é um anticorpo IgG4 biespecífico que liga simultaneamente FIXa (um braço) e FX (outro braço) → imita a função do cofator FVIIIa sem ser FVIII → gera FX-a → hemostasia. Vantagem crucial: não reconhecido pelos inibidores anti-FVIII do paciente → eficaz mesmo em hemofilia A com inibidores.
HAVEN 1-4 trials (Oldenburg et al., NEJM 2017 — HAVEN 1, N=109, hemofilia A com inibidores): Emicizumabe 1,5 mg/kg SC semanal ou 3 mg/kg q2sem vs. nenhuma profilaxia → taxa anualizada de hemorragia (ABR) 2,9 vs. 23,3 (redução 87%, P<0,001). HAVEN 3 (sem inibidores): ABR 1,5 vs. 38,2 vs. 1,3 (q2sem vs. q4sem) com rFVIII profilático como comparador (ABR 1,5 vs. 1,3 — similar ao FVIII!).
Regimes: SC 3 mg/kg q1sem × 4 semanas (loading) → manutenção 1,5 mg/kg q1sem, 3 mg/kg q2sem ou 6 mg/kg q4sem. Aprovado FDA 2017 (com inibidores), 2018 (sem inibidores) e 2023 (pediátrico neonatos-adolescentes).
Efeito adverso: Microangiopatia trombótica (TMA) e trombose quando combinado com APCC (bypass agents) — não combinar.
Fitusiran (Alhemo®): siRNA Anti-Antitrombina
O fitusiran é um siRNA GalNAc-conjugado (hepático) que silencia mRNA de antitrombina (AT3/SERPINC1) → reduz AT nos hepatócitos → reduz o freio anticoagulante da AT sobre trombina/FXa → "empurra" o balanço hemostático para coagulação → hemostasia mesmo sem FVIII ou FIX. Aprovado FDA 2023 para hemofilia A ou B com ou sem inibidores (adultos).
ATLAS-A/B trials (Srivastava et al., NEJM 2023, N=177): Fitusiran SC mensal vs. bypass profilático → ABR 0,0 vs. 12,0 (A-sem inib), 0,0 vs. 12,1 (B-sem inib), 0,0 vs. 5,8 (A-com inib). Episódio de trombose reportado em 4/322 → ajuste protocolar + monitoramento de AT trough levels.
Terapia Gênica para Hemofilia A e B
Hemofilia B (FIX deficiência):
- Etranacogene dezaparvovec (Hemgenix®, CSL Behring, EMA/FDA 2022): AAVrh10 com FIX-Padua (R338L, 8× mais ativo) → infusão IV 2 × 10¹³ vg/kg; HOPE-B trial (N=54): ABR de 4,19 → 1,51 em 12 meses pós-gene therapy (redução 64%); FVIII atividade média 39% × 1 ano. Único gene therapy aprovado para hemofilia B no mundo.
Hemofilia A (FVIII gene > 7 kb — desafio para AAV):
- Fitusiran (alternativa à terapia gênica para FH-A)
- SB-525 (giroctocogene fitelparvovec, Sangamo/Pfizer): AAV com "B-domain deleted FVIII" (BDD-FVIII, 4,4 kb) + promotor hepático → fase 3 AFFINE trial: FVIII atividade média 24 UI/dL a 1 ano; aprovação pendente FDA
- BMN 270 (valoctocogene roxaparvovec, BioMarin): AAV5-hFVIII-SQ; GENE-TALK: FVIII 41 IU/dL em 3 anos mas declínio progressivo (20 → 9 IU/dL por ano); EMA aprovado 2022, FDA aprovado 2023 para hemofilia A grave (adultos sem inibidores)
Doença Falciforme (SCD)
Biologia da HbS e Fisiopatologia
A SCD é causada por substituição Glu→Val na posição 6 da cadeia β-globina (β6E→V, HbS) — gene HBB. HbS desoxigenada polimeriza em fibrilas rígidas → falcização dos eritrócitos → oclusão microvascular (VOC, vaso-occlusive crisis), hemólise intracelular e infarto de órgãos (baço, rim, pulmão, osso, SNC).
Hidroxiureia
Hidroxiureia (HU): Inibidor de ribonucleosídeo difosfato redutase → induz síntese de hemoglobina fetal (HbF, γ-globina) — mecanismo: suprime células eritroides proliferativas que diluem o clonal F → stress eritropoiético → ativação de BCL11A (repressor de γ-globina) reduzida → HbF sobe. HbF incorporada nos eritrócitos "dilui" HbS → reduz polimerização.
MSH trial (NEJM 1995): HU 15-35 mg/kg/dia → redução de VOC de 4,5 → 2,5 crises/ano (44% redução); menos STA, menos transfusões; sobrevida melhorada. Aprovado FDA 1998 para adultos com SCD, 2017 para crianças > 2 anos.
Voxelotor (Oxbryta®): Inibidor de Falcização
O voxelotor (GBT440) liga a Hb no seu estado oxigenado → aumenta afinidade de Hb por O₂ → menos HbS na forma desoxi (estado de falcização). HOPE trial (Ware et al., NEJM 2019, N=274 SCD ≥ 12 anos): voxelotor 1500 mg 1×/dia → hemoglobina +1,0 g/dL (aumento de Hb por menos hemólise); 39% vs. 14% com aumento ≥ 1 g/dL. FDA aprovado 2019. Retirado do mercado voluntariamente 2024 (dados de OS do ensaio de confirmação HOPE-KIDS-2 não demonstraram benefício em desfechos clínicos hard).
Crizanlizumabe (Adakveo®): Anti-P-Selectina
A P-selectina (SELP) é expressa na superfície endotelial ativada e plaquetas → media adesão de eritrócitos-S, leucócitos e plaquetas → crítica na VOC. Crizanlizumabe é anticorpo anti-P-selectina humano (IgG2κ) que bloqueia P-selectina → menos adesão → menos VOC.
SUSTAIN trial (Ataga et al., NEJM 2017, N=198 SCD ≥ 16 anos): Crizanlizumabe 5 mg/kg q4sem (high) vs. low dose vs. placebo → taxa anual de crise dolorosa 1,63 vs. 1,63 vs. 2,98 (high dose: 45% redução vs. placebo, P<0,001). FDA aprovado 2019 para SCD ≥ 16 anos com histórico de VOC.
Ensaio STAND (fase 3, N=580 crianças e adultos, comparado a placebo com/sem HU): resultados mistos — crizanlizumabe não atingiu endpoint primário de redução de taxa anual de crise dolorosa vs. placebo em análise de confirmação 2022. FDA retirou a indicação em nov/2023.
Exagamglogene Autotemcel (Casgevy®): CRISPR para SCD
Abordado em C648, sendo a primeira CRISPR-terapia aprovada (dezembro 2023, FDA + EMA) — inativação de BCL11A em HSCs → reativação de HbF → SCD funcional curada. 97% dos pacientes livres de VOC grave em 12+ meses.
Trombocitopenia Imune Primária (TPI/ITP)
Fisiopatologia
A TPI é mediada por autoanticorpos anti-glicoproteínas plaquetárias (anti-GPIIb/IIIa = anti-CD41/CD61, anti-GPIb/IX = anti-CD42). IgG anti-plaquetário → opsonização → fagocitose por macrófagos esplênicos → trombocitopenia. Também: autoanticorpos inibem a megacariopoiese (produção de plaquetas) → menos produção + mais destruição.
Trombopoetina (TPO): Citocina (332 aa, 60-70 kDa) produzida pelo fígado, rim e músculo → ativa MPL (receptor de TPO, CD110) em megacariócitos e células-tronco hematopoiéticas → proliferação/diferenciação de megacariócitos → plaquetogênese.
Agentes Agonistas de Receptor de TPO (TPO-RA)
Eltrombopag (Promacta®): Molécula pequena oral (não-peptídica) agonista alostérico do MPL (sítio transmembrana) → ativa JAK2/STAT → proliferação de megacariócitos. Dose: 25-75 mg/dia VO. Aprovado TPI, anemia aplástica grave (AAG) e trombocitopenia em hepatite C (antes dos DAAs).
Romiplostim (Nplate®): Peptibody — peptídeo de 14 aa de alta afinidade para MPL (x4 tandem) fundido a Fc de IgG1 (scaffolding) → agonista de MPL. SC semanal 1-10 μg/kg. Aprovado TPI adultos e pediátrico. Sem homologia com TPO endógena (não elicita anticorpos anti-TPO cruzados).
Avatrombopag (Doptelet®) e Lusutrombopag (Mulpleta®): Agonistas de TPO-receptor orais de última geração → aprovados especificamente para trombocitopenia em cirrose (plaquetas < 40-50.000 antes de procedimento invasivo) — não para TPI. Lusutrombopag: menos interações medicamentosas (sem inibição de CYP3A4 como eltrombopag).
Fostamatinibe (Tavalisse®): Inibidor de SYK
O fostamatinibe é inibidor oral de SYK (spleen tyrosine kinase) — após pró-droga activação intestinal → R788 (ativo) inibe SYK → menos sinalização FcγR em macrófagos → menos fagocitose de plaquetas opsonizadas + menos ativação de B-cells anti-plaquetárias. FIT trial (Bussel et al., Lancet Haematol 2018, N=150 TPI refratária): 18% vs. 5% resposta estável ≥ 50.000 plaquetas/μL. FDA aprovado 2018 para TPI refratária.
Rituximabe (off-label TPI): Anti-CD20 → depleta células B → reduz autoanticorpos anti-plaquetários; remissão completa em 30-40% mas temporária (recaída em 1-2 anos). Aprovado para TPI refratária a corticóides em algumas diretrizes europeias.
Anemia Aplástica Grave (AAG)
A AAG é mediada por linfócitos T autorreativos (Th1) contra células-tronco hematopoiéticas — depleta celularidade medular → pancitopenia.
ATG (imunoglobulina anti-timócito) + Ciclosporina A: Primeira linha em AAG sem doador HLA-idêntico — ATG equina (Atgam®) 40 mg/kg × 4 dias + ciclosporina 5 mg/kg/dia → suprime linfócitos T autorreativos; resposta em 60-70%. ATG de coelho (Thymoglobulin®): Superior à equina em AAG grave (menos superior que TCTH mas opção quando não há doador).
Eltrombopag em AAG: RACE trial (Desmond et al., NEJM 2020): ATG equina + CsA ± eltrombopag 150 mg/dia × 6 meses → resposta completa 33% vs. 10% (P=0,002) → eltrombopag acelera recuperação de plaquetas/neutrófilos por ativar MPL de HSCs residuais.
Referências Científicas
- Oldenburg J et al. (HAVEN 1). Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. *NEJM*. 2017;377(9):809-818. PMID: 28691557
- Srivastava A et al. (ATLAS-A/B). Fitusiran prophylaxis reduces bleeds in hemophilia without inhibitors. *NEJM*. 2023;389(25):2365-2377. PMID: 38113090
- Ware RE et al. (HOPE). Voxelotor in sickle cell disease. *NEJM*. 2019;381(6):509-519. PMID: 31199090
- Ataga KI et al. (SUSTAIN). Crizanlizumab for the prevention of pain crises in sickle cell disease. *NEJM*. 2017;376(5):429-439. PMID: 27959701
- Kuter DJ et al. Romiplostim or standard of care in patients with immune thrombocytopenia. *NEJM*. 2010;363(20):1889-1899. PMID: 21067381
- Bussel JB et al. (FIT). Fostamatinib for the treatment of adult persistent and chronic immune thrombocytopenia: Results of two phase 3, randomized, placebo-controlled trials. *Am J Hematol*. 2019;94(5):546-554. PMID: 30740764
- Desmond R et al. (RACE). Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug. *J Clin Oncol*. 2014;32(15):1573-1579. PMID: 24591150
- Frangoul H et al. (CLIMB SCD-121). CRISPR-Cas9 gene editing for sickle cell disease and β-thalassemia. *NEJM*. 2021;384(3):252-260. PMID: 33283989