Peptídeos em Gastroenterologia: SII, Gastroparesia e Distúrbios Motores — Linaclotida, Prucaloprida, Metoclopramida e Tegasserode

# Peptídeos em Gastroenterologia: Motilidade, SII e Distúrbios Funcionais

Os distúrbios funcionais gastrointestinais (DGIFs) — síndrome do intestino irritável (SII), dispepsia funcional, gastroparesia — afetam 15-25% da população adulta e representam um ônus econômico enorme ($ 41 bilhões/ano EUA). A farmacologia desses distúrbios envolve profundamente peptídeos: 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina — 95% produzida em células enterocromafins intestinais), substância P, VIP, peptídeo liberador de gastrina (GRP), neurotensina, motilina, grelina, guanilato ciclase C (GC-C — alvo de linaclotida), entre outros. O eixo intestino-cérebro (gut-brain axis) conecta esses sistemas peptídicos com o SNC via nervo vago e circuitos entéricos.

Síndrome do Intestino Irritável (SII)

Fisiopatologia: Permeabilidade, Microbiota e Sensibilização

A SII (Critérios de Roma IV: dor abdominal ≥ 1 dia/semana × 3 meses, relacionada a defecação e/ou mudança de frequência/consistência das fezes) divide-se em SII-C (constipação predominante), SII-D (diarreia predominante), SII-M (misto) e SII-U (indefinido).

Mecanismos fisiopatológicos:

1. Hipersensibilidade visceral: Limiar de percepção de distensão do cólon reduzido — mecanismo central de dor; mediado por sensitização de neurônios aferentes espinhais (substância P, CGRP) e de neurônios entéricos (5-HT, prostaglandinas)
2. Alteração da microbiota intestinal: Disbiose com redução de Bifidobacterium, aumento de Bacteroidetes em alguns subtipos → fermentação excessiva de carboidratos → gases, distensão
3. Aumento de permeabilidade intestinal: Claudina-1, ocludina → permeabilidade epitelial aumentada → translocação de LPS/PAMPs → ativação de mastócitos subepiteliais → liberação de histamina/serotonina → sensibilização nervosa
4. Ativação de mastócitos: Em proximidade anatômica com terminais nervosos do plexo entérico → histamina, triptase, NGF → sensibilização de neurônios aferentes
5. SII pós-infeccioso: 10-25% dos casos seguem gastroenterite aguda (Campylobacter, Salmonella, E. coli EPEC) → inflamação residual de baixo grau, ativação de células imunes da mucosa

Tratamento SII-D: Eluxadolina, Rifaximina

Eluxadolina (Viberzi®): Agonista μ/κ-opioide e antagonista δ-opioide intestinal → reduz motilidade, ↑ tônus de esfíncter anal, ↓ secreção (ação periférica predominantemente intestinal, sem opiofobia central). TARGET 1 e 2 (Lembo AJ et al., NEJM 2016, N=2427 SII-D): Eluxadolina 75 mg ou 100 mg 2×/dia → resposta composta (dor ≤ 3 + consistência fezes) a 12 semanas: 26,2% (100 mg) e 23,9% (75 mg) vs. 17% placebo (P<0,001). Contraindicado em colecistectomizados (pancreatite por disfunção do esfíncter de Oddi) e alcoolistas; FDA adicionou REMS.

Rifaximina (Xifaxan®): Antibiótico não absorvível rifamicina → ação intestinal local → atua na microbiota intestinal (reduz bactérias produtoras de gases — Bacteroides, Clostridium) e interfere com TLR-4/TNF-α da mucosa. TARGET 1 e 2 (Pimentel M et al., NEJM 2011, N=1260 SII sem constipação): Rifaximina 550 mg 3×/dia × 14 dias → "alívio adequado de SII" semanas 3-4: 40,7% vs. 31,7% (P=0,01). Rertreatment trial: segundo curso eficaz em recorrentes. Aprovada para SII-D 2015.

Ondansetrona: Antagonista 5-HT3 → ↓ trânsito colônico, ↓ urgência/diarreia. Estudo randomizado cruzado (Garsed K et al., Gut 2014): Ondansetrona 4 mg titulada → melhora consistência das fezes e urgência em SII-D.

Alosetron (Lotronex®): Antagonista 5-HT3 potente → aprovado apenas em EUA para mulheres com SII-D grave refratária, com REMS (colite isquêmica rara). Muito eficaz mas uso restrito.

Tratamento SII-C: Linaclotida, Lubiprostone, Plecanatida

Linaclotida (Linzess®, Forest/Allergan): Peptídeo de 14 aminoácidos, agonista de guanilato ciclase C (GC-C) — mesmo receptor de E. coli STa enterotoxina (mecanismo de diarreia do viajante). GC-C ativada por linaclotida → ↑ cGMP intracelular → PKG-II → CFTR ativada → ↑ secreção de Cl-/HCO3- → fluido no lúmen intestinal → amolecimento/aceleração do trânsito + efeito direto em fibras aferentes intestinais (reduz dor via cGMP extracelular → inibe canais Nav1.8 de neurônios sensitivos).

CLARITY (Rao S et al., Am J Gastroenterol 2012, N=800 SII-C): Linaclotida 290 µg/dia × 12 semanas → resposta composta (dor + movimentos intestinais): 33,7% vs. 13,9% placebo (P<0,001). Aprovada SII-C + constipação idiopática crônica (CIC).

Plecanatida (Trulance®): Análogo de uroguanilina → GC-C agonista pH-sensível (ativo no pH ácido intestinal) → similar à linaclotida em eficácia; menos diarreia de alta incidência.

Lubiprostone (Amitiza®): Ácido bicíclico ativador de ClC-2 (canal de cloreto do tipo 2) nas células epiteliais intestinais → ↑ fluido no lúmen → laxação. FDA aprovado CIC, SII-C, constipação por opioides (OIC).

Tegasserode (Zelnorm®, Novartis): Agonista parcial 5-HT4 → pró-cinético intestinal (↑ peristaltismo de CAIS/cólon); eficaz em SII-C (mulheres em particular). Retirado FDA 2007 (eventos cardiovasculares isquêmicos). Retornado 2019 com REMS restrito para mulheres < 65 anos sem doença cardiovascular → aprovado SII-C refratária.

Prucaloprida (Motegrity®, Takeda): Agonista seletivo de 5-HT4 com alta afinidade → estimula reflexo peristáltico e a motilidade colônica → aprovado FDA 2018 para constipação crônica idiopática (CCI). RECOURSE (Tack J et al., Gut 2009): Prucaloprida 2 mg → ≥3 evacuações/semana: 30,9% vs. 12% placebo (P<0,001). Sem eventos cardiovasculares (diferente de cisaprida/tegasserode — baixa afinidade por hERG).

Gastroparesia: Pró-Cinéticos e Agonistas de Grelina

Fisiopatologia da Gastroparesia

A gastroparesia (esvaziamento gástrico atrasado sem obstrução mecânica) — sintomas: náusea, vômito, saciedade precoce, distensão, dor pós-prandial. Causas: diabetes mellitus (DM — neuropatia vagal e perda de neurônios do plexo mioentérico), pós-cirúrgica (vagotomia), idiopática, doença de Parkinson.

Fisiopatologia: ↓ atividade de células intersticiais de Cajal (ICC — marca-passo do trato GI) → perda de ondas lentas coordenadas → arritimia gástrica → coordenação antral-piloro comprometida → retenção gástrica. Neuropatia vagal em DM → perda de fibras vagais eferentes → redução da estimulação colinérgica do músculo liso gástrico.

Pró-Cinéticos

Metoclopramida (Reglan®): Antagonista D2 central (área postrema — antiemético) e periférico (gástrico — pró-cinético pela desinibição de neurônios colinérgicos intramurais) + agonismo 5-HT4 fraco → ↑ pressão de esfíncter esofágico inferior, ↑ motilidade antral. Dose: 10 mg VO/IV 30 min ac. FDA Boxed Warning: Discinesia tardia irreversível com uso > 12 semanas → limitar a 3 meses máximo.

Domperidona: Antagonista D2 periférico (não cruza BHE → sem EPS centrais → preferida à metoclopramida em Parkinson com gastroparesia). Prolonga QTc → não aprovada FDA EUA; aprovada na maioria dos países. Dose: 10-20 mg ac.

Eritromicina: Agonista de receptor de motilina (motilin receptor — peptídeo promotor de motilidade GI — produzido em células M duodenais) → aumenta tônus antral e contrações migratórias do complexo mioentérico (MMC) → esvaziamento gástrico acelerado. IV em gastroparesia aguda grave: 3 mg/kg IV q8h. Oral (200-500 mg ac) para uso a curto prazo. Limitação: tolerância desenvolve-se rapidamente; interação CYP3A4 (prolonga QTc).

Prucaloprida: Aprovado em alguns países para gastroparesia diabética e idiopática (off-label nos EUA) — agonismo 5-HT4 → motilidade gástrica + colônica.

Agonistas de Grelina (Novos Agentes)

Grelina é um peptídeo de 28 aminoácidos produzido no fundo gástrico → agonista do receptor de GH secretagogo (GHSR-1a) → ↑ GH, ↑ apetite, ↑ motilidade GI (esvaziamento gástrico). Em gastroparesia, a sinalização de grelina endógena pode estar comprometida.

Relamorelin (RM-131): Agonista sintético de GHSR-1a — análogo de grelina 5-aminoácidos. DIGEST trial (Camilleri M et al., Gastroenterology 2013): Fase II, N=10, gastroparesia diabética → relamorelin 100 µg SC 2×/dia × 2 semanas → redução de 69% no esvaziamento gástrico medido por cintilografia vs. placebo. DIGEST-2 (fase II maior): melhora de vômito e náusea. Fase III (DIGEST-3): N=578, gastroparesia moderada-grave → em análise (resultados negativos para endpoint primário 2022 — vômito). Ainda em desenvolvimento.

Ulimorelin: Agonista de GHSR-1a IV → gastroparesia pós-cirúrgica aguda → fase II/III.

Constipação por Opioides (OIC)

Naloxegol (Movantik®): Antagonista μ-opioide com grupamento PEG (polietilenoglicol) → ↑ peso molecular → não cruza BHE → antagonismo periférico exclusivo de receptores μ intestinais → reverte OIC sem antagonizar analgesia central. KODIAC 04/05 (Chey WD et al., NEJM 2014, N=1352 OIC): Naloxegol 25 mg → ≥3 evacuações/semana: 44,4% vs. 29,4% placebo (P<0,001). FDA aprovado 2014.

Metilnaltrexona (Relistor®): Amônio quaternário → não cruza BHE → antagonismo μ periférico intestinal SC/VO. MNTX-002 (Thomas J et al., NEJM 2008): OIC em doentes paliativos com câncer → evacuação em 4h: 48% vs. 15% placebo. FDA aprovado 2008.

Naldemedina (Symproic®): Antagonista μ/κ/δ periférico de última geração (2017, FDA).

Tumores Neuroendócrinos e Octreotida

Octreotida (Sandostatin®): Análogo sintético da somatostatina (8-aa, vs. somatostatina-14 endógena) com maior estabilidade metabólica. Age em receptores SSTR2/5 → suprime GH, IGF-1, glucagon, insulina, VIP, gastrina, secretina, motilina → reduz secreção intestinal.

Indicações digestivas:

• Síndrome carcinoide (tumor neuroendócrino intestinal/NET secretor de serotonina): Octreotida SC 100-600 µg/dia ou LAR (sandostatin LAR® 20-30 mg q4sem IM) → controle de flushing, diarreia, crises carcinoides
• VIPoma (VIP excess → diarreia aquosa grave — síndrome de Verner-Morrison): Octreotida → ↓ secreção de VIP → ↓ diarreia
• Glucagonoma: Octreotida → ↓ glucagon → controle de eritema necrolítico migratório + DM
• PROMID trial (Rinke A et al., JCO 2009): Octreotida LAR em midgut NETs de crescimento lento → PFS 14,3 vs. 6 meses (HR 0,34)
• CLARINET (Caplin ME et al., NEJM 2014): Lanreotida (análogo de SS LAR) em NETs não-funcionais avançados → PFS HR 0,47

Referências Científicas

1. Lembo AJ et al. (TARGET 1&2). Two randomized trials of eluxadoline for irritable bowel syndrome with diarrhea. *NEJM*. 2016;374(3):242-253. PMID: 26789872
2. Rao S et al. (CLARITY). A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation. *Am J Gastroenterol*. 2012;107(11):1714-1724. PMID: 22986440
3. Pimentel M et al. (TARGET 1&2, rifaximina). Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. *NEJM*. 2011;364(1):22-32. PMID: 21208106
4. Camilleri M et al. (DIGEST). Relamorelin reduces vomiting frequency and severity and accelerates gastric emptying in adults with diabetic gastroparesis. *Gastroenterology*. 2017;153(5):1240-1250. PMID: 28764887
5. Chey WD et al. (KODIAC). Naloxegol for opioid-induced constipation in patients with noncancer pain. *NEJM*. 2014;370(25):2387-2396. PMID: 24896818
6. Caplin ME et al. (CLARINET). Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. *NEJM*. 2014;371(3):224-233. PMID: 25014687
7. Tack J et al. (RECOURSE). A randomised controlled trial assessing the efficacy and safety of repeated tegaserod therapy in women with irritable bowel syndrome with constipation. *Gut*. 2005;54(12):1707-1713. PMID: 16002611
8. Garsed K et al. A randomised trial of ondansetron for the treatment of irritable bowel syndrome with diarrhoea. *Gut*. 2014;63(10):1617-1625. PMID: 24334244