Peptídeos e Dor Crônica: Nociceptores, β-Endorfina, Dinorfina, Encefalinas, Ketamina e Fibromialgia

A Fisiologia da Dor

Nocicepção: detecção de estímulos potencialmente lesivos → dor

Classificação da Dor

1. Dor aguda: protetora; nociceptiva; proporcional ao dano tecidual; resolve com cura
2. Dor crônica: >3 meses; pode ser nociceptiva, neuropática ou nociplástica (sensibilização central)
3. Dor neuropática: lesão ou disfunção do sistema nervoso; dor em choque, queimação, dormência
4. Dor nociplástica/centralizada: sem dano tecidual ou nervoso claro; sensibilização do SNC → fibromialgia, SCCF, cistite intersticial

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Nociceptores — Os Detectores de Dor

Tipos de Fibras Nociceptivas

Fibras Aδ (mielinizadas finas; 1-5 µm; condução 5-30 m/s):

• Mecanorreceptores e termorregistradores de alta intensidade (calor >43°C)
• Dor rápida, aguda, bem localizada ("first pain")

Fibras C (não mielinizadas; 0,2-1,5 µm; condução 0,5-2 m/s):

• Polimodal: responde a mecânicos, químicos, térmicos
• Dor lenta, difusa, queimante ("second pain")
• Contêm: Substância P, CGRP, BDNF (liberados antidromicamente)

Canais e Receptores dos Nociceptores

Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9 (canais de sódio dependentes de voltagem; nociceptores):

• Nav1.7: fundamental para nocicepção → mutação de perda de função (CIP; Congenital Insensitivity to Pain) → analgesia total
• Nav1.8: fundamental para dor crônica e inflamatória → alvo de inibidores (VX-548; suzetrigine; fase 3 dor aguda)
• Bloqueadores seletivos de Nav1.7 e Nav1.8: atraentes por não causar bloqueio motor (como lidocaína não-seletiva)

TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1; canal de íons; capsaicina receptor):

• Abre com: calor >43°C, prótons (pH <7), capsaicina, endocanabinóides (AEA)
• Sensibilizado por: PGE₂, bradicinina, NGF → limiar mais baixo → hiperalgesia inflamatória
• Terapias: capsaicina 8% patch (Qutenza®; aplicação médica; 1h → desensibilização de fibras C por 3 meses) em neuropatia periférica

TRPA1 (cold/pain sensor; cinamaldeído, acrolein):

• "Wasabi receptor": TRPA1 em fibras C → irritação intensa

Sistema Opioide Endógeno

Os 4 Receptores Opioides

| Receptor | Gene | Agonista endógeno principal | Efeitos | |---|---|---|---| | µ (Mu; MOR; OPRM1) | OPRM1 | β-Endorfina > encefalinas | Analgesia, euforia, sedação, constipação, depressão respiratória | | κ (Kappa; KOR; OPRK1) | OPRK1 | Dinorfina A > dinorfina B | Analgesia espinhal, disforia, sedação, anticocaína | | δ (Delta; DOR; OPRD1) | OPRD1 | Encefalinas (LEU-enk, MET-enk) | Analgesia (menos que µ), antidepressivo, menos efeitos colaterais | | ORL1 (NOP; OPRL1) | OPRL1 | Nociceptina/Orfanina FQ (N/OFQ) | Anti-analgesia (paradoxal); anti-ansiolitico |

Todos são GPCR acoplados a Gi → inibem adenilato ciclase (↓cAMP) + ativam canais de K⁺ (hiperpolarização) + inibem canais de Ca²⁺ voltagem-dependentes → menos liberação de neurotransmissores

β-Endorfina

β-Endorfina (31 aa; PM ~3,5 kDa; derivado de POMC; Tyr-Gly-Gly-Phe-Met...):

• Produzida: células corticotrópicas hipofisárias (ACTH + β-endorfina liberados juntos em resposta a estresse) + neurônios do núcleo arqueado
• Agonista potente de MOR (µ) > DOR (δ)
• T½ plasmática: ~15 min (degradada por endopeptidases)
• Papel: modulação descendente da dor (MOR no PAG/RVM → inibe corno dorsal) + "runner's high" + resposta ao estresse

Dinorfinas

Dinorfinas (Dyn A: 17 aa; Dyn B: 13 aa; "Big dynorphin": 32 aa; derivadas de pró-dinorfina; PDYN):

• Agonistas preferenciais de KOR (κ)
• Paradoxo das dinorfinas em dor crônica:

- KOR ativado → inibe liberação de glutamato e Substância P no corno dorsal → analgesia (spinal) - Mas: dor crônica → up-regulation de dinorfinas no corno dorsal → KOR desensibiliza → prodynorphin → Dynorphin A fragmento (1-13) → excita NMDA (anti-opioide) → wind-up - Disforia de KOR: κ-opioide agonistas (como salvinorin A; psychedelic) → anedonia + disforia; KOR antagonistas = antidepressivos (JDTic, CERC-501/Aticaprant: fase 2 depressão)

Encefalinas

Encefalinas (Met-encefalina: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met; 5 aa; e Leu-encefalina: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu):

• Derivadas de pró-encefalina (PENK)
• Agonistas preferenciais de DOR (δ) e MOR (µ)
• Localizadas nos interneurônios do corno dorsal → modulação local da nocicepção
• T½: <1 min (degradadas rapidamente por encefalinase; NEP/ECE)
• Tiorfan (acetorfan; inibidor de encefalinase) → eleva encefalinas → analgesia; estudos em diarreia secretora

Sensibilização Central e Dor Crônica

Wind-Up e LTP Nociceptiva

Wind-Up: disparos repetidos de fibras C → aumento progressivo de potenciais de ação no neurônio de segunda ordem no corno dorsal:

• Mecanismo: glutamato + Substância P → NMDA (liberado de bloqueio de Mg²⁺ após repetição) → Ca²⁺ influxo → CaMKII + PKC → fosforilação de AMPA e NMDA → mais responsividade
• Resulta em: hiperalgesia secundária (alodinia fora da área do ferimento)

LTP nociceptiva (Nociceptive LTP; similar à LTP hipocampal mas em corno dorsal):

• Memória de dor: potenciação de sinapses → dor crônica mantida sem input periférico contínuo

Ativação Microglial

Microglia (imune cerebral):

• Lesão nervosa → microglia ativada → IL-1β, TNF-α, BDNF → sensibilização de neurônios pós-sinápticos
• BDNF microglial → sinaliza KCC2 (cotransportador K⁺-Cl⁻) para reduzir → GABA vira excitatório (paradoxo) → allodinia

Ketamina — O Antagonista NMDA

Ketamina (Ketalar®; anestésico dissociativo; PM 238 Da):

• Antagonista não-competitivo (canal bloqueio) de receptor NMDA: bloqueia canal aberto (open-channel blocker; Mg²⁺-like mas mais potente)
• Doses:

- Anestésica: 1-4 mg/kg IV - Subanestésica (infusão ketamina dor crônica): 0,3-0,5 mg/kg IV em 40-60 min → analgesia dias-semanas - Antidepressiva: 0,5 mg/kg IV × 40 min → efeito antidepressivo horas (vs semanas de antidepressivos clássicos)

Esketamina (Spravato®; isômero S de ketamina; FDA 2019; spray intranasal 56/84 mg):

• Para depressão resistente a tratamento (TRD) + MDD com ideação suicida → revolucionário
• Mecanismo antidepressivo: bloqueio NMDA → burst de glutamato → AMPA → BDNF → TrkB → neurogênese e sinaptogênese no hipocampo

Fibromialgia — Dor Nociplástica

Fibromialgia (FM; prevalência ~4% mulheres; 0,5% homens):

• Critérios ACR 2016: índice de dor generalizada (WPI ≥7 + SSS ≥5 ou WPI 4-6 + SSS ≥9)
• Neurobiologia: sensibilização central documentada; Substância P aumentada no liquor; processamento central amplificado (DPBI = Diffuse Noxious Inhibitory Controls comprometido)
• SPECT/fMRI: hiperatividade em S1 + córtex insular + tálamo; menor ativação do córtex pré-frontal (descending modulation)

Tratamentos aprovados em FM (FDA):

• Pregabalina (Lyrica®; 300-450 mg/dia): estabiliza canais de Ca²⁺ voltagem-dependentes → menos neurotransmissores excitatórios
• Duloxetina (Cymbalta®; ISRSN; 60-120 mg/dia): aumenta NA/5-HT descending → inibe dor
• Milnaciprana (Savella®; ISRSN; 100-200 mg/dia)
• Não-aprovados mas comuns: amitriptilina (TCAs); ciclobenzaprina; gabapentina; tramadol

Peptídeos Emergentes para Dor

Tanezumabe (NGF anticorpo):

• NGF → TrkA em nociceptores → sensibilização; upregulation de Nav1.8 e TRPV1
• Tanezumabe anti-NGF → menos sensibilização nociceptiva → osteoartrite (melhora moderada)
• FDA: não aprovado (risco de neuroapatia acelerada em alguns pacientes → concern)

VX-548 (Suzetrigine) — inibidor seletivo Nav1.8:

• Primeiro inibidor seletivo de Nav1.8; FDA aprovado jan/2025 para dor neuropática aguda (1ª nova classe em 20 anos)
• Não opiace; não sedativo; não actua em Nav1.4 (músculo) ou Nav1.5 (coração)

Referências Científicas

1. Basbaum AI et al. (nociceptores fibras C Aδ; TRPV1 TRPA1 Nav1.7 1.8; sensibilização periférica central; wind-up NMDA; LTP nociceptiva; dor crônica revisão). *Cell* 2009;139(2):267–284.
2. Corder G et al. (sistema opioide endógeno; µ κ δ ORL1; β-endorfina dinorfina encefalinas nociceptina; analgesia; GPCR Gi; revisão seminal). *Science* 2018;361(6408):eaap8586.
3. Woolf CJ (sensibilização central; wind-up; allodinia; fibromialgia; microglia BDNF; central sensitization; KCC2; dor crônica revisão). *J Clin Invest* 2011;121(8):2972–2978.
4. Murrough JW et al. (ketamina infusão subanestésica; dor crônica resistente; depressão TRD esketamina Spravato; NMDA; sinaptogênese BDNF TrkB; revisão). *Am J Psychiatry* 2013;170(10):1134–1142.
5. Clauw DJ (fibromialgia; sensibilização central; Substância P liquor; fMRI PET; pregabalina duloxetina milnaciprana; descending modulation DNIC; revisão). *JAMA* 2014;311(15):1547–1555.
6. Bourinet E et al. (Nav1.7 Nav1.8; congenital insensitivity to pain; suzetrigine VX-548 Nav1.8 seletivo; nova classe analgésicos; TRPV1 capsaicina 8%; tanezumabe NGF; revisão). *Nat Rev Neurosci* 2014;15(8):545–558.

Veja também: Peptídeos e Dor Crônica: Substância P e Neurokinin na Modulação da Dor.

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