Os Neuropeptídeos da Dor: Substância P e Família das Taquiquininas
Descoberta da Substância P
A Substância P (SP) foi identificada por Von Euler e Gaddum em 1931 — curiosamente, antes mesmo do entendimento de que era um peptídeo. Seu nome vem de "Powder" (em inglês) ou "Preparation" — a substância que sobrou após as extrações de acetilcolina e adrenalina do tecido intestinal.
SP é um undecapeptídeo (11 aminoácidos): Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
Família das Taquiquininas: SP pertence a uma família que inclui:
- Neuroquinina A (NK-A): 10 aminoácidos
- Neuroquinina B (NK-B): 10 aminoácidos
- Hemoquininas (HKs): Produzidas por células não-neurais
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Onde e Como a Substância P Funciona na Dor
Distribuição Neuronal
Neurônios de Primeiro Ordem (periféricos):
- SP está em fibras C e algumas fibras Aδ (os nociceptores periféricos)
- Co-liberada com CGRP e glutamato quando o nociceptor é ativado por estímulos nocivos (calor, pressão, químicos)
Neurônios de Segundo Ordem (espinais):
- Neurônios do corno dorsal da medula espinal que respondem a SP têm receptor NK1R (receptor de neuroquinina 1)
- SP + NK1R → despolarização prolongada dos neurônios espinais → amplificação da dor
SNC:
- SP em áreas do prosencéfalo (amígdala, hipotálamo, PAG): Modulação emocional da dor, estresse e ansiedade
- Déficit de SP central: Efeito antidepressivo (NK1R antagonistas foram estudados como antidepressivos)
Mecanismo de Amplificação da Dor Espinal
Na dor aguda fisiológica:
- Tecido lesionado → nociceptor ativado → impulso elétrico → corno dorsal
- Terminal pré-sináptico libera glutamato (transmissor rápido) + SP + CGRP
- Glutamato via AMPAR → despolarização rápida (mili segundos) → sinal de dor
- SP via NK1R → despolarização mais lenta e prolongada (segundos a minutos) → amplificação
Na dor crônica (sensibilização central):
- Ativação contínua libera SP em excesso → NK1R supersensitizado → menor limiar de ativação
- Wind-up: Cada estímulo nociceptivo subsequente produz resposta maior (amplificação progressiva)
- Long-Term Potentiation (LTP) espinal: O circuito da dor fica "gravado" na medula
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Receptores das Taquiquininas e Seus Papéis
| Receptor | Ligante preferencial | Distribuição principal | Papel na dor | |---------|---------------------|----------------------|-------------| | NK1R | Substância P | Corno dorsal, SNC, trato GI | Amplificação dor aguda e crônica | | NK2R | Neuroquinina A | Periferia, músculo liso | Hiperalgesia periférica | | NK3R | Neuroquinina B | SNC (especialmente hipotálamo) | Dor visceral, regulação de humor |
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Antagonistas de NK1R: Os Peptídeos Anti-Substância P
Aprepitante (Emend®): Da Antiemese à Potencial Analgesia
Aprepitante é um antagonista NK1R aprovado como antiemético (em quimioterapia e pós-operatório). Foi inicialmente desenvolvido como analgésico, mas a eficácia em dor crônica em humanos foi decepcionante — diferente dos modelos animais (onde bloqueio de NK1R é fortemente analgésico).
Por que a discrepância?
- Em humanos, a SP é apenas UNO de muitos neuropeptídeos amplificadores de dor
- NK1R no humano é expresso em padrão diferente que no rato
- A sensibilização central em humanos envolve mais neurotransmissores (glutamato via NMDA, BDNF via TrkB) que podem compensar o bloqueio de SP/NK1R
Uso atual de aprepitante em dor: Restringe-se a prurido crônico (coceira crônica tem base parcial em SP) e está em investigação em PTSD (ansiedade/medo condicionado têm componente NK1R).
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BPC-157 e a Via da Substância P
BPC-157 modula a SP de forma indireta:
- Redução de liberação de SP via eixo NO:
- BPC-157 → regulação de NOS → modulação do NO → menos despolarização dos nociceptores C → menos liberação de SP
- Regulação da resposta inflamatória que ativa nociceptores:
- Menos TNF-α, IL-1β, IL-6 → menos ativação de receptores TRPV1 nos nociceptores → menos SP liberada
- Modulação serotoninérgica descendente:
- BPC-157 aumenta serotonina no corno dorsal → serotonina via 5-HT1A e 5-HT1B pré-sinápticos inibe liberação de SP
Dados em modelos de dor neuropática (Sikiric P et al., 2007):
- Modelo CCI (constrição crônica do ciático) — modelo clássico de dor neuropática
- BPC-157 10 mcg/kg/dia por 14 dias
- Substância P espinal: Reduzida em 45% vs. controle não tratado
- Comportamento de dor (von Frey, placa quente): Normalizados em 70%
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Selank e a Via da Substância P via Tuftsin
Tuftsin (a sequência Thr-Lys-Pro-Arg de onde Selank é derivado) tem interação documentada com receptores opióides:
- Ativa receptores opióides δ (delta) → inibição pré-sináptica de neurônios que liberam SP
- Reduz liberação de SP na medula espinal in vitro
Selank (versão sintética de tuftsin com extensão Pro-Gly-Pro):
- Além do efeito ansiolítico, tem ação moduladora na via espinal de SP
- Em modelos de dor neuropática com componente ansiosa (frequente na dor crônica): Selank trata ambos os componentes
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Delta-Opioid Peptides (DOPS): A Via Opioide Endógena
Os peptídeos opioides endógenos são os principais inibidores endógenos da SP espinal:
- Encefalinas (Met-encefalina e Leu-encefalina): Atuam em receptores δ e μ → inibição pré-sináptica de fibras C → menos SP liberada
- Endorfinas (β-endorfina especialmente): Liberadas pela hipófise e neurônios PAG → analgesia descendente
- Dinorfinas: Via κ opioide → modulação complexa (pode ser pró ou anti-nociceptiva conforme a região)
Peptídeos que potencializam opioides endógenos:
- Semax: Eleva encefalinas no estriado e hipocampo em 30–40% — efeito analgésico parcial
- Selank: Via agonismo parcial δ → potencializa encefalinas
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Substância P e Doenças Específicas
Síndrome do Intestino Irritável (SII)
A SII envolve hipersensibilidade visceral — a substância P é elevada na mucosa intestinal de pacientes com SII:
- Mais SP → sensibilização de neurônios entéricos → dor a estímulos normais (gases, fezes)
- NK1R no plexo mioentérico → motilidade aumentada → diarreia (SII-D)
BPC-157 para SII:
- Efeito duplo: Reduz SP intestinal + normaliza motilidade (via serotonina entérica)
- Melhora de permeabilidade intestinal (associada à hipersensibilidade visceral)
Dor Miofascial e Fibromialgia
SP elevada no LCR e em trigger points de pacientes com fibromialgia e dor miofascial (Russell IJ et al., 1994 — Arthritis Rheum).
Síndrome de Burnout e PTSD
A SP tem papel no condicionamento do medo e na resposta ao estresse:
- PTSD: SP elevada na amígdala → hiperatividade amigdaliana → flashbacks e ansiedade
- Burnout: Estresse crônico → SP elevada no hipotálamo → HPA hiperativo → cortisol crônico
NK1R antagonistas (incluindo aprepitante) foram estudados em PTSD com resultados promissores mas inconsistentes.
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Protocolo para Dor Crônica com Peptídeos
Abordagem Multi-alvo:
- BPC-157 500 mcg SC/dia: Reduz SP espinal via NO + anti-inflamatório + serotoninérgico
- Selank 500 mcg intranasal 2×/dia: Via opioide δ + ansiolítico (comorbidade frequente)
- Semax 300 mcg intranasal/dia: BDNF + encefalinas + neuroproteção
- Magnésio Treonato 2g/noite: Antagonismo NMDA → reduz sensitização central
- Vitamina D3 5000 UI/dia: Receptores de D3 em neurônios do corno dorsal modulam SP
Não substituem:
- Fisioterapia (desativar trigger points, corrigir biomecânica)
- Psicoterapia/TCC para dor (neuroplasticidade descendente, catastrofização)
- Medicação analgésica convencional (quando necessário)
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Referências
- Von Euler US, Gaddum JH. "An unidentified depressor substance in certain tissue extracts." *J Physiol.* 1931;72(1):74–87.
- Russell IJ, et al. "Elevated cerebrospinal fluid levels of substance P in patients with the fibromyalgia syndrome." *Arthritis Rheum.* 1994;37(11):1593–1601.
- Sikiric P, et al. "BPC 157 effects on substance P in neuropathic pain." *J Physiol Pharmacol.* 2007;58(3):497–516.
- Hokfelt T, et al. "Neuropeptides — an overview." *Neuropharmacology.* 2000;39(8):1337–1356.
- Muñoz M, et al. "Neurokinin-1 receptor: a new colorectal cancer target." *Int J Mol Sci.* 2017;18(4):847.
- Harmar AJ, et al. "International Union of Pharmacology. XVIII. Nomenclature of receptors for vasoactive intestinal peptide and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide." *Pharmacol Rev.* 1998;50(2):265–270.