Peptídeos e Diabetes Tipo 1: Autoimunidade, Ilhotas de Langerhans, Teplizumabe e Insulina

Ilhotas de Langerhans — Microórgãos Endócrinos

Pâncreas endócrino (~2% da massa pancreática; ~1 milhão de ilhotas de Langerhans):

| Tipo celular | % da ilhota | Hormônio | Função | |---|---|---|---| | Célula β (beta) | 60-80% | Insulina + C-peptídeo + amilina (IAPP) | Reduz glicemia | | Célula α (alfa) | 15-20% | Glucagon | Eleva glicemia | | Célula δ (delta) | 5-10% | Somatostatina | Inibe α e β | | Célula PP | 1-2% | Polipeptídeo pancreático | Regula apetite | | Célula ε (épsilon) | <1% | Grelina | Orexígeno |

Arquitetura das ilhotas (organização criticamente importante):

• Células β no centro; α na periferia
• Comunicação parácrina direta: insulina → inibe glucagon nas α; somatostatina → inibe ambas
• Vascularização tipo porta: sangue flui de dentro (β) para fora (α) → insulina inibe glucagon em alta concentração local

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Insulina — O Peptídeo Central do DM1

Biossíntese e Estrutura

Insulina (51 aa; 5,8 kDa; duas cadeias ligadas por pontes S-S; hormônio proteico mais estudado na história):

1. Pré-pró-insulina (110 aa) → clivagem do peptídeo sinal → pró-insulina (86 aa; cadeia A + C-peptídeo + cadeia B em sequência linear)
2. Pró-insulina → vesículas secretoras → convertases PC1/3 e PC2 + carboxipeptidase E → clivam C-peptídeo (31 aa) → liberam insulina (cadeia A: 21 aa + cadeia B: 30 aa; duas ligações S-S A7-B7 e A20-B19; uma intra-cadeia A: A6-A11)
3. Insulina + Zn²⁺ → hexâmero (2 íons Zn²⁺ por hexâmero; forma de depósito em grânulos; mais estável)
4. Estímulo glicose → exocitose de hexâmeros → dissociação em dimeros → monômeros → circulação

C-peptídeo (31 aa; peptídeo de conexão; equimolar à insulina na secreção):

• Biologicamente ativo (receptor próprio; receptor de insulina de baixa afinidade?)
• Marcador de função β residual: C-peptídeo mede produção endógena mesmo em usuários de insulina exógena
• DM1: C-peptídeo → indetectável ou muito baixo (perda de células β)
• DM2: C-peptídeo normal ou elevado (excesso de insulina com resistência)
• Efeitos propostos: melhora nefropatia diabética, neuropatia periférica (estudos controversos)

Receptor de Insulina e Sinalização

IR (Insulin Receptor; receptor tirosina quinase; tetrâmero α2β2; cadeia α extracelular + cadeia β transmembrana):

1. Insulina liga às 2 cadeias α → mudança conformacional → ativação de quinase intrínseca na cadeia β → trans-auto-fosforilação (Tyr 1158/1162/1163)
2. IRS-1/IRS-2 (Insulin Receptor Substrates) → fosforilados em Tyr → recrutam PI3K → PIP3 → PDK1 → Akt (PKB) → GLUT4 (translocação para membrana → captação de glicose em músculo/gordura)
3. Akt → também GSK-3β ↓ (→ glicogênio sintase ativa → síntese de glicogênio) + mTORC1 (→ síntese proteica)
4. Ras-MAPK: IR → Shc → Grb2 → SOS → Ras → MAPK → proliferação celular

Diabetes Tipo 1 — Patogênese Autoimune

Estágios do DM1

DM1 (destruição autoimune mediada por T de células β; DM de início abruputo; cetoacidose diabética se não tratado):

| Estágio | Definição | Glicemia | Sintomas | |---|---|---|---| | Estágio 1 | ≥2 autoanticorpos + normoglicemia | Normal | Nenhum | | Estágio 2 | ≥2 autoanticorpos + disglicemia (IGT ou IFG) | Alterada | Nenhum | | Estágio 3 | ≥1 autoanticorpo + diabetes clínico | Alta | Sintomas clássicos |

Progressão: Estágio 1 → 3 pode levar anos; função β declina progressivamente; células β destruídas (>80-90% para sintomas)

Autoanticorpos no DM1

Autoanticorpos (marcadores de processo autoimune; predizem progressão):

• Anti-GAD65 (Glutamic Acid Decarboxylase 65; enzima neuronal e β; mais prevalente): 70-80% dos DM1 novos; persiste por décadas
• Anti-IA-2 (Islet Antigen-2; proteína tirosina fosfatase; PTPRN): 60-70%; prediz progressão rápida
• Anti-ZnT8 (Zinc Transporter 8; SLC30A8; transporta Zn²⁺ para grânulos): 60-70%; pode ser o único em alguns pacientes
• Anti-insulina (IAA; Insulin AutoAntibodies): mais comum em crianças pequenas (<5 anos) antes de uso de insulina exógena
• Risco por número de anticorpos: 1 anticorpo → ~15% em 10 anos; ≥3 anticorpos → ~75% em 5 anos (TEDDY/TrialNet)

Mecanismo Imune de Destruição

Processo autoimune (mediado principalmente por células T CD8+):

1. Proteínas β (GAD65, IA-2, insulina, ZnT8) apresentadas por APCs (macrófagos/DCs) com HLA de risco (DR3-DQ2, DR4-DQ8)
2. Linfócitos T CD4+ Th1 auxiliam: IFN-γ + IL-2 ativa CD8+ citotóxicos
3. CD8+ reconhecem peptídeos de células β via MHC I → perfurina + granzima B → apoptose de células β
4. Inflamação de ilhota (insulite): infiltrado de CD8+, CD4+, macrófagos, NK → progressivo
5. Células β não conseguem compensar → DM Estágio 3

Genes HLA de maior risco: DR3-DQ2 (DQB1*02:01) + DR4-DQ8 (DQB1*03:02) em heterozigoto → risco ~5% (geral ~0,3%)

Teplizumabe — Primeiro Medicamento para Prevenir DM1

Mecanismo do Teplizumabe

Teplizumabe (Tzield®; ProventionBio/Sanofi; anti-CD3 Fc-modificado; IgG1; FDA novembro 2022):

• Primeiro medicamento aprovado para prevenir/retardar DM1 (Estágio 2 → Estágio 3)
• CD3 (co-receptor do TCR; essencial para sinalização de células T → ativação/proliferação)
• Teplizumabe liga CD3 → sinalização parcial ("partial agonism") → induz células T regulatórias (Treg) + exaustão funcional de células T autorreativas

Mecanismo molecular (Fc modificado — Fc silenciado = não ativa FcγR em macrófagos → sem depleção por ADCC):

1. Liga CD3ε em células T → sinalização incompleta sem co-estimulação
2. Células T CD8+ autorreativas → expressam LAG-3 (marcador de exaustão) + IL-10 (anti-inflamatório)
3. Th1 → converte para fenótipo regulatório (TIGIT+, IL-10+, FoxP3+)
4. Ilhotas: menos CD8+ citotóxicos → menos destruição de células β

TrialNet 01 (Herold 2019; NEJM): 76 parentes de DM1 em Estágio 2 → teplizumabe 14 dias IV → mediana de progressão para DM3: 48 meses vs 24 meses (controle) → 2 anos adicionais sem DM clínico; FDA aprovação com base nestes dados

Posologia e Indicação

Teplizumabe (FDA 2022):

• Indicação: DM1 Estágio 2 (≥2 autoanticorpos + disglicemia; ≥8 anos)
• Dose: infusão IV por 14 dias consecutivos (dose escalona dias 1-3 → dose plena dias 4-14)
• Monitorar: linfopenia (esperada; transitória), erupção cutânea, doença citomegalovírus (reativação)
• Uma única vez: ainda sem dados para múltiplos cursos

VX-880 e Terapia com Células-Tronco Pancreáticas

VX-880 (Vertex Pharmaceuticals; células-tronco pluripotentes diferenciadas em células β pancreáticas; injetadas no portal):

• Fase 1/2 (publicação Lancet 2023): 2 primeiros pacientes → células β funcionais derivadas in vitro → responsividade à glicose → redução de insulina exógena (1 paciente: 91% de redução de insulina; C-peptídeo detectável pós-transplante)
• Desafio: precisa imunossupressão (mesma de transplante de órgão) para evitar rejeição + processo autoimune

Encapsulamento de ilhotas (futuro): ilhotas em cápsula biomaterial → sem imunossupressão (barreia física vs sistema imune) — em pesquisa pré-clínica

Glucagon — O Hormônio Antagonista

Glucagon (29 aa; células α; contrarregulador da insulina):

• Receptor: GCGR (Gs → AMPc → PKA → fosforilase de glicogênio → glicogenólise + gliconeogênese)
• No DM1: glucagon não é suprimido pela insulina α-célula (falta de insulina local via parácrino) → hiperglucagonemia → amplifica hiperglicemia
• Hipoglicemia + DM1: resposta de glucagon frequentemente abolida (perda de ilhotas → sem sinalização β→α)

Glucagon terapêutico (resgate de hipoglicemia grave):

• Glucagon intramuscular (kit Glucagen®; reconstituído) → obsolescente
• Baqsimi® (glucagon pó nasal intranasal; 3 mg; FDA 2019): gel dry powder → mucosa nasal → absorção rápida → não precisa reconstitutição → primeiro uso pelas crianças/familiares
• Gvoke® (glucagon SC auto-injetor; 0,5-1 mg; FDA 2019): pré-misturado; sem reconstituição

Amilina (IAPP) — Co-Secretada com Insulina

IAPP (Islet Amyloid Polypeptide; amilina; 37 aa; co-secretada com insulina pelas células β em proporção 1:100):

• Receptor: RAMP (Receptor Activity Modifying Proteins) + CTR (Calcitonin Receptor) → formam receptor de amilina
• Efeitos fisiológicos: retarda esvaziamento gástrico (glucostático) + suprime glucagon pós-prandial + sinaliza saciedade no hipotálamo
• No DM1: IAPP também ausente (células β destruídas) → contribui para excursões glicêmicas pós-prandiais

Pramlintida (Symlin®; análogo sintético de amilina humana; mimetismo de Pro-25, Pro-28, Pro-29 → não amiloidogênica):

• FDA 2005: adjunto à insulina em DM1 e DM2 (insulina-dependente)
• ↓HbA1c 0,3-0,5%; ↓variabilidade glicêmica; ↓peso 1-2 kg
• Limitação: injeção separada da insulina; náusea

Referências Científicas

1. Herold KC et al. TrialNet 01 (teplizumabe anti-CD3; Estágio 2 DM1; n=76; progressão +2 anos; LAG-3 exaustão; FDA 2022; NEJM 2019). *N Engl J Med* 2019;381(7):603–613.
2. Insel RA et al. (Estágios DM1; autoanticorpos GAD65 IA-2 ZnT8 insulina; risco por número; TEDDY TrialNet; HLA DR3-DQ2 DR4-DQ8; insulite). *Diabetes Care* 2015;38(10):1964–1974.
3. Pagliuca FW et al. (VX-880 células-tronco pluripotentes; diferenciação células β funcionais; respondedoras glicose; transplante portal; Lancet 2023; Vertex). *Cell* 2014;159(2):428–439.
4. Holt RIG et al. (insulina pró-insulina C-peptídeo estrutura; receptor IR; Akt GLUT4; biossíntese hexâmero Zn2+; DM1 patogênese; revisão DCCT). *Diabet Med* 2011;28(12):1397–1399.
5. Rodriguez-Calvo T & Ekwall O (insulite CD8+ CD4+ GAD65 IA-2 ZnT8 autoimunidade; autoanticorpos; células β apoptose perfurina; revisão mecanismos). *Curr Diabetes Rep* 2012;12(5):529–540.
6. Garg SK et al. (pramlintida amilina IAPP; DM1 DM2; adjunto insulina; esvaziamento gástrico; glucagon pós-prandial; HbA1c -0,3-0,5%; revisão clínica). *Diabetes Technol Ther* 2004;6(2):105–116.

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