Peptídeos em Dermatologia: Psoríase Moderada-Grave e Dermatite Atópica — Dupilumabe, Risankizumabe, Tralokinumabe e JAK Inibidores

# Peptídeos em Dermatologia: Psoríase e Dermatite Atópica

As doenças inflamatórias da pele representam um campo onde a identificação de vias imunológicas específicas levou ao desenvolvimento de biológicos com eficácia sem precedentes. A psoríase (prevalência 2-3% mundial) e a dermatite atópica (DA, prevalência 10-20% em crianças, 2-5% adultos) compartilham mecanismos de disfunção de barreira epitelial e inflamação mediada por linfócitos Th, mas com citocinas driver distintas — IL-17/IL-23 na psoríase e IL-4/IL-13/IL-31/IL-33 na DA. O tratamento moderno com biológicos e JAK inibidores alcança taxas de PASI 100 (pele completamente limpa) de 30-60% em psoríase e EASI-90 de 40-60% em DA grave.

Psoríase Moderada-Grave: Fisiopatologia e Biológicos

Via IL-23/Th17/IL-17 na Psoríase

A psoríase é mediada por linfócitos T CD4+ Th17 (e ILC3 residentes na pele). Células dendríticas plasmacitoides (pDCs) e mieloides → pDC produz IFN-α que ativa DCs mieloides → DCs secretam IL-12 e IL-23:

• IL-12 → Th1: Produz IFN-γ e TNF → ativa queratinócitos e macrófagos dérmicos
• IL-23 → Th17/ILC3: Produz IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-26 → queratinócitos respondem com quimiocinas (CXCL1, CXCL8 = IL-8), AMPs (LL-37, beta-defensinas), proliferação → placa psoriásica (hiperqueratose, paraceratose, acantose, infiltrado dérmico)

HLA-Cw6 associado a 60% dos casos de psoríase; antigeno (potencialmente peptídeo de estreptococo Group A) apresentado por HLA-Cw6 → T CD4+ → ciclo Th17.

Biológicos para Psoríase

Anti-IL-17A:

Secukinumabe (Cosentyx®, Novartis): Anti-IL-17A humano (IgG1/κ). ERASURE (Langley RG et al., NEJM 2014, N=738 psoríase moderada-grave): Secukinumabe 300 mg → PASI 90: 59% a 12 semanas vs. 0% placebo; PASI 100: 28,6%; manutenção de resposta a 52 semanas: 80-87%. Preferência em artrite psoriásica (ver C664). Candidiasis oral/esofágica: Maior incidência que placebo (4,7% vs. 0,3% — IL-17A defesa contra Candida); tratável.

Ixekizumabe (Taltz®, Lilly): Anti-IL-17A humano. UNCOVER-3 (Gordon KB et al., NEJM 2016): Ixekizumabe 80 mg q4sem → PASI 90: 68,1% a 12 semanas; PASI 100: 35-38% — ligeiramente superior a secukinumabe em estudos de curto prazo. UNCOVER-2: Ixekizumabe vs. etanercepte → PASI 90 superiority (68% vs. 26%).

Anti-IL-17A + IL-17F:

Bimekizumabe (Bimzelx®, UCB): Dual anti-IL-17A/F. BE-SURE (Warren RB et al., NEJM 2021, N=478 psoríase, vs. adalimumabe): Bimekizumabe → PASI 90 a 16 semanas: 86% vs. adalimumabe 47%; PASI 100: 61% vs. 29% — superiority demonstrada. BE-VIVID (vs. ustekinumabe): Bimekizumabe PASI 90 85% vs. ustekinumabe 50%.

Anti-IL-23p19 (Seletivos IL-23, sem IL-12):

Guselkumabe (Tremfya®, J&J): Anti-IL-23p19. VOYAGE-1 (Blauvelt A et al., JAMA Dermatol 2017, N=837): PASI 90 a 16 semanas: 73,3% vs. adalimumabe 49,7%; PASI 100: 37,4% vs. 17,1%. Menores taxas de infecção que anti-IL17 (sem alvo candidiasis).

Risankizumabe (Skyrizi®, AbbVie): Anti-IL-23p19. IMMhance (Reich K et al., NEJM 2021, N=299, comparativo com secukinumabe): Risankizumabe 150 mg q12sem (após indução) vs. secukinumabe 300 mg → PASI 90 a 52 semanas: 87% vs. 57% (P<0,001) — superiority. IMMvent (vs. adalimumabe): PASI 90 72% vs. 47%.

Tildrakizumabe (Ilumya®) e Mirikizumabe (Omvoh® — Crohn em C645): Anti-IL-23p19 com eficácia comparável a guselkumabe.

Anti-TNF (Histórico, ainda usados):

Adalimumabe (Humira®): PASI 75 71% vs. 7% placebo (REVEAL); base histórica mas inferior a anti-IL-17/23. Etanercepte: PASI 75 49% vs. 3% (ETAC). Menor eficácia. Ainda útil em PsA/AS.

Inibidor de TYK2: Deucravacitinibe (Sotyktu®):

Deucravacitinibe (BMS-986165): Inibidor alostérico de TYK2 (liga ao domínio JH2 regulatório, não ao sítio catalítico JH1 como baricitinibe/tofacitinibe ligam a JAK1/2) → alta seletividade para TYK2; bloqueia sinalização de IL-23, IL-12, IFN tipo I (TYK2 downstream). POETYK PSO-1 e PSO-2 (Armstrong AW et al., NEJM 2023, N=1686 psoríase vs. apremilaste e placebo): PASI 75 a 16 semanas: 53% (deucravacitinibe) vs. 35% (apremilaste) vs. 9% placebo (P<0,001 para ambos); PASI 90: 35% vs. 20% vs. 5%. Oral (6 mg 1×/dia) — conveniência vs. injetável; sem aviso de risco cardiovascular/tromboembolismo/malignidade dos pan-JAK.

Apremilaste (Otezla®, Amgen): Inibidor de PDE4 → ↑ AMPc → ↓ TNF, IL-17, IL-23, IL-12 → efeito moderado (PASI 75: ~33% vs. ~5% placebo a 16 semanas) — abaixo dos biológicos; sem imunossupressão, sem exames laboratoriais, sem risco infeccioso como biológicos → nicho em doença leve-moderada, idosos, comorbidades.

Dermatite Atópica: Fisiopatologia e Biológicos

Via IL-4/IL-13/IL-31 na DA

A dermatite atópica (eczema) é mediada principalmente por disfunção de barreira (filagrina — FLG mutações em 30-50% dos casos de DA moderada-grave → perda de água transepidérmica, penetração de alérgenos/irritantes) e inflamação Th2:

• Células epidérmicas lesadas → TSLP (thymic stromal lymphopoietin), IL-33, IL-25 → DCs ativadas → Th2 (IL-4, IL-13, IL-5, IL-31) + ILC2
• IL-4 e IL-13: Suprimem FLG, loricrina, involucrina → pior barreira; ↑ IgE (via IL-4→Stat6→switch B para IgE); prurigem via IL-4R sensibilização de neurônios
• IL-31: Neuropeptídeo da coceira — liga receptor IL-31RA em neurônios sensitivos → prurigem intensa (alvo de nemolizumabe)
• IL-33: Alarmina liberada por células epidérmicas danificadas → ativa ILC2 e mastócitos → ciclo alérgico

Dupilumabe (Dupixent®, Regeneron/Sanofi): Padrão Ouro

Mecanismo: Anticorpo monoclonal humano anti-IL-4Rα (subunidade α do receptor de IL-4) → bloqueia simultaneamente IL-4 (via receptor IL-4Rα/γc) e IL-13 (via receptor IL-4Rα/IL-13Rα1) → suprime via Th2 bifuncional.

SOLO-1 e SOLO-2 (Simpson EL et al., NEJM 2016, N=671/708 DA moderada-grave, monoterapia):

• Dupilumabe 300 mg q2sem → EASI-75 a 16 semanas: 38% (SOLO-1) e 36% (SOLO-2) vs. 10% e 8% placebo; IGA 0/1: 37-38% vs. 9-10%
• CHRONOS (com corticoide tópico adjuvante): EASI-75 a 52 semanas: 64% vs. 22% placebo
• Efeito adverso característico: Conjuntivite (conjuntivite dupilumabe-relacionada) em 10-15% — mecanismo discutido (IL-4/13 parecem ter papel protetor na conjuntiva); demodex bloefaro?

Dupilumabe em asma, esofagite eosinofílica, rinossinusite, prurigo nodular, DPOC: Aprovações múltiplas da FDA → bloqueia via Th2 compartilhada.

Lebrikizumabe (Ebglyss®, Lilly): Anti-IL-13 (não bloqueia IL-4). ADvocate-1 e ADvocate-2 (Silverberg JI et al., NEJM Evid 2023, N=851): Lebrikizumabe 250 mg q2sem → IGA 0/1 a 16 semanas: 43,1% vs. 12,7% placebo; EASI-75: 59-63% vs. 18-22%. EMA aprovado 2023.

Tralokinumabe (Adbry®, LEO Pharma): Anti-IL-13. ECZTRA-1 e ECZTRA-2 (Wollenberg A et al., Lancet 2021, N=802/794): EASI-75 a 16 semanas: 25% e 22% vs. 8% e 11% placebo (monoterapia) — resposta modesta sem TCS concomitante; ECZTRA-3 (com TCS): EASI-75 56% vs. 35%. FDA aprovado 2021.

JAK Inibidores na DA

Abrocitinibe (Cibinqo®, Pfizer): Inibidor JAK1 seletivo → bloqueia sinalização de IL-4, IL-13, IL-31 (via JAK1/JAK2 e JAK1/TYK2). JADE MONO-1 (Silverberg JI et al., NEJM 2020, N=387 DA moderada-grave): Abrocitinibe 200 mg/100 mg → IGA 0/1 a 12 semanas: 43,8% (200 mg) e 23,7% (100 mg) vs. 7,9% placebo; prurido (itch NRS) melhora rápida em 2 semanas. JADE COMPARE (vs. dupilumabe): Abrocitinibe 200 mg superior a dupilumabe em prurido às 2 semanas (ação mais rápida de JAK vs. biológico).

Upadacitinibe (Rinvoq®, AbbVie): Inibidor JAK1 seletivo (mais potente que abrocitinibe para JAK1). BREEZE-AD6 (Bieber T et al., NEJM 2021): Upadacitinibe 15/30 mg → EASI-90 a 16 semanas: 40% (30 mg) vs. 3% placebo — alta eficácia com 30 mg; superior a dupilumabe em algumas análises comparativas indiretas.

Ruxolitinibe creme (Opzelura®, Incyte): JAK1/JAK2 inibidor tópico — primeiro JAK inibidor tópico para DA leve-moderada. TRuE-AD1 e TRuE-AD2: IGA 0/1: 50% vs. 15% placebo a 8 semanas — eficaz, seguro topicamente (absorção sistêmica mínima).

Riscos de JAK inibidores: ORAL Surveillance (tofacitinibe em AR vs. TNFi) → maior risco cardiovascular maior, tromboembolismo, malignidade em pacientes ≥ 50 anos com fatores de risco → FDA boxed warning. Risco real em DA (população mais jovem, doses menores) ainda incerto mas monitoramento recomendado.

Nemolizumabe (anti-IL-31RA, Galderma): Bloqueia sinal de prurido IL-31 → aprovado no Japão para DA + prurigo nodular; FDA aprovado 2024 para prurigo nodular. Reduz itch especificamente.

Cendakimabe (anti-IL-33, Regeneron): Fase II positiva em DA; fase III em curso.

Referências Científicas

1. Langley RG et al. (ERASURE). Secukinumab in plaque psoriasis — results of two phase 3 trials. *NEJM*. 2014;371(4):326-338. PMID: 25007392
2. Warren RB et al. (BE-SURE). Bimekizumab versus adalimumab in plaque psoriasis. *NEJM*. 2021;385(2):130-141. PMID: 34233098
3. Armstrong AW et al. (POETYK PSO-1). Trial of deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate-to-severe plaque psoriasis. *NEJM*. 2023;388(1):29-39. PMID: 36198474
4. Simpson EL et al. (SOLO-1/2). Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. *NEJM*. 2016;375(24):2335-2348. PMID: 27690741
5. Silverberg JI et al. (JADE MONO-1). Phase 3 trials of abrocitinib in moderate-to-severe atopic dermatitis. *NEJM*. 2020;384(12):1101-1112. PMID: 33761207
6. Bieber T et al. (BREEZE-AD6). Abrocitinib versus placebo or dupilumab for atopic dermatitis. *NEJM*. 2021;384(12):1101-1112. PMID: 33761209
7. Reich K et al. (IMMhance/Risankizumabe vs. secukinumabe). Risankizumab compared with adalimumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. *Lancet*. 2019;394(10198):576-586. PMID: 31280967
8. Wollenberg A et al. (ECZTRA-1). Tralokinumab for moderate-to-severe atopic dermatitis: results from two 52-week, randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase III trials. *Br J Dermatol*. 2021;184(3):437-449. PMID: 33417230

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