Peptídeos e Dermatologia: Defensinas da Pele, Psoríase, Biológicos, Melanina e Fotodano

A Pele — Barreira e Órgão Imune

Pele (maior órgão do corpo; ~2 m²; 3,5-10 kg em adulto; 3 camadas: epiderme + derme + hipoderme):

Epiderme (estratificada escamosa; 5 camadas: stratum basale → spinosum → granulosum → lucidum [espessa] → corneum; renovação 28-30 dias):

• Queratinócitos (90% das células da epiderme; produzem queratina + lamellar bodies [lipídios + AMPs] + citocinas pró-inflamatórias)
• Melanócitos (5-10% das células do stratum basale; produzem melanina nos melanossomas → transferem para queratinócitos via dendrites)
• Células de Langerhans (DCs da epiderme; apresentadores de antígenos; migram para linfonodos na inflamação)
• Células de Merkel (mecanorreceptores; toque fino)

Barreira cutânea (stratum corneum = "tijolo e argamassa"):

• Corneócitos (tijolos: queratinócitos mortos terminalmente diferenciados; cheios de queratina + filagrina)
• Lipídios lamelares (argamassa: ceramidas [50%] + ácidos graxos livres + colesterol + colesterol ésteres → bicamada lipídica impermeável)
• Filagrina (FLG; proteína chave da barreira; mutações = ↑risco de dermatite atópica [DA]; FLG → fatores NMF [natural moisturizing factor]: urocainato, pirrolidona carboxilato, aminoácidos)

> Para peptídeos de pesquisa em dermatologia e barreira cutânea, explore o catálogo BioPeptídeos.

Peptídeos Antimicrobianos (AMPs) Cutâneos

AMPs na pele (defesa imune inata local; produzidos por queratinócitos + glândulas sudoríparas + macrófagos dérmicos; catiônicos + anfipáticos; mecanismo: desestabilização de membrana bacteriana):

Catelicidina LL-37

LL-37 (única catelicidina humana; gene CAMP; forma ativa de 37 aa clivada de hCAP18 pela serina-protease kallikrein-5/serina protease):

• Larga expressão: queratinócitos + neutrófilos (grânulos) + glândulas sudoríparas + epitélio GU + pulmão
• Atividade antimicrobiana: ampla → Gram+ (MRSA, S. aureus) + Gram- (E. coli, P. aeruginosa) + vírus envelopados (HSV, influenza) + fungo (C. albicans)
• Mecanismo: liga LPS [Gram-]/ácido teicoico [Gram+] + membranas → inserção → poros → lise
• Imunomodulação: quimiotaxia de monócitos + neutrófilos (via CCR2/CCR6); ↑VEGF + angiogênese; ↑produção de mucina; anti-inflamatório em contextos específicos
• Psoríase: queratinócitos psoriáticos produzem MUITO LL-37 → LL-37 complexa com DNA self → ativa TLR9 em pDCs → IFN-α → loop inflamatório (fenômeno importante na patogênese da psoríase)
• Deficiência de LL-37 (≈0 em atopic dermatitis [DA]: queratinócitos DA têm ↓LL-37 → ↑susceptibilidade a infecções por S. aureus + Eczema Herpeticum [HSV])

Defensinas β da Pele

hBD-1 (humam Beta-Defensin 1; 36 aa; constitutivo; expresso em queratinócitos + epitélio; anti-Gram-/fungos; atividade ↓em pele íntegra [formas oxidadas mais ativas em mucosa]):

hBD-2 (DEFB4; 41 aa; induzível por IL-1β, TNF-α, infecções, IL-17; pele psoriática = alto nível [marcador]; anti-MRSA + anti-Candida):

hBD-3 (DEFB103; 45 aa; mais potente; induzível + constitutivo; anti-S. aureus + VRE + anti-HIV; liga CXCR4 → anti-HIV via receptor block):

Relação com dermatite atópica:

• DA: ↓hBD-2 + ↓hBD-3 + ↓LL-37 → ↑colonização por S. aureus (~90% dos pacientes DA têm S. aureus na pele)
• S. aureus produz toxinas (PVL, α-toxina, enterotoxinas SE) → ↑IL-4/IL-13 via ILC2 → ↓barrier + ↓AMPs (círculo vicioso)

Dermcidina (DCD)

Dermcidina (glândulas sudoríparas écrinas; 47 aa após clivagem; derivados peptídicos [DCD-1L, SSL-25]: ativos em pH ácido 5,5 do suor → pele ácida [manto ácido] é antimicrobiana):

• Anti-MRSA + S. epidermidis em suor; contribui para prevenção de infecções por foliculite + impetigo

Psoríase — Imunobiologia e Biológicos

Psoríase (doença inflamatória crônica da pele; 2-3% população mundial; F:M 1:1; pico de início: 20-30 anos [tipo I] e 50-60 anos [tipo II]; placa eritêmatoescamosa + artrite psoriásica [APsA] em 30%):

Patogênese da Psoríase (Eixo IL-23/Th17)

Células dendríticas cutâneas (pDCs + mDCs) ativadas por LL-37/DNA + traumatismo + peptidoglicano → IL-12 + IL-23 → ativação e diferenciação de T CD4+ naive → Th17:

• Th17 (IL-23 dependentes; produzem IL-17A + IL-17F + IL-22):

- IL-17A: principal efetora → queratinócitos → ↑proliferação + ↓diferenciação (epiderme espessa = acantose) + ↑AMPs (hBD-2) + ↑quimiocinas neutrofílicas (CXCL1, CXCL8) - IL-22: ↑proliferação epidérmica + ↓filagrina → ↓barreira + parakeratose - IL-23 (p19/p40 heterodímero; secretado por DCs): "master regulator" de Th17 — mantém e expande Th17

Biológicos para Psoríase

Anti-TNF (primeira geração de biológicos para psoríase; eficazes mas eclipsados por IL-17/IL-23 em eficácia):

• Adalimumabe, etanercepte, infliximabe: PASI75 em 50-65%

Anti-IL-12/23 (p40) (ustekinumabe [Stelara]; anti-p40 → bloqueia IL-12 + IL-23; SC q12 semanas; PHOENIX trials: PASI75 ~67-76%):

Anti-IL-17A (mais eficazes; PASI90 consistente):

• Secuquinumabe (Cosentyx®; Novartis; anti-IL-17A; SC mensal; FDA 2015 para psoríase + APsA; ERASURE/FIXTURE: PASI90 em 59-67%; candidíase oral efeito adverso [IL-17A defende contra Candida])
• Ixequizumabe (Taltz®; Eli Lilly; anti-IL-17A; SC; UNCOVER trials: PASI90 ~70-77%)
• Bimiqueizumabe (UCB; anti-IL-17A/F; bloqueia ambos; mais amplo)

Anti-IL-17RA (bimekizumabe bloqueia a cadeia receptora; alternativa):

Anti-IL-23 p19 (mais novos; mais seletivos; não bloqueiam IL-12):

• Guselcumabe (Tremfya®; J&J; SC q8 semanas; VOYAGE-1/2: PASI90 ~73-80%; PASI100 ~37-50%)
• Risanquizumabe (Skyrizi®; AbbVie; SC q12 semanas após indução; ULTIMMA: PASI90 ~75%)
• Tilraquizumabe (Ilumya®; Sun Pharma; SC q12 semanas; reSURFACE: PASI75 ~66%)
• Mirikizumabe (Omvoh®; Eli Lilly; anti-IL-23p19; aprovado para colite ulcerativa + psoríase)

Melanina e Fotodano

Melanogênese — A Via de α-MSH

Melanogênese (produção de melanina em melanócitos; controlada por UV + fatores locais):

Via principal:

1. UV → dano ao DNA + sinalização parácrino de queratinócitos (↑POMC → α-MSH)
2. α-MSH (α-Melanocyte Stimulating Hormone; 13 aa; derivado de POMC; liga MC1R em melanócitos)
3. MC1R (Gs → ↑AMPc → PKA → fosforila CREB → ↑MITF transcrição)
4. MITF (Microphthalmia-associated Transcription Factor; master regulator; ativa genes de tirosinase, TRP-1, TRP-2)
5. Tirosinase (enzima limitante; converte L-tirosina → L-DOPA → DOPAquinona → melanina)

Tipos de melanina:

• Eumelanina (marrom/preta; fotoprotectora; foto-absorvente; MC1R variante wild-type)
• Feomelanina (vermelha/amarela; fotossensibilizadora [gera ROS em UV]; MC1R variantes de perda de função = cabelo ruivo + pele clara + ↑risco melanoma)

Afamelanotida (Scenesse®; ClinuVel; α-MSH análogo; SC implante; FDA 2019 para Protoporfiria Eritropoiética [EPP]):

• Liga MC1R → ↑melanina → ↑tolerância solar em EPP (protoporfirin IX + UV → dor aguda em pele)

Fotodano e Carcinogênese Cutânea

Efeitos de UV na pele:

• UVB (290-320 nm; diretamente absorvido por DNA; Ciclobutano Pirimidina Dímeros [CPDs] + 6-4 fotoprodutos → mutações CC→TT = "UV signature mutations" → TP53 + CDKN2A mutações → carcinomas basocelular [BCC] + espinocelular [SCC])
• UVA (320-400 nm; penetra mais profundo; gera ROS via cromóforos [urocanato, melanina, riboflavina]; indiretamente danifica DNA via 8-oxoguanina; ↑risco melanoma)

p53 na pele:

• Após CPD: ATM/ATR → CHK1/2 → p53 Ser15 fosforilação → p21 ↑ (parada G1) + BAX/PUMA → apoptose de "células de insolação" (sunburn cells): queratinocitos apoptóticos = resposta protetora eliminando DNA danificado
• TP53 "guardian of the genome": mutações precoces em BCC/SCC

BRAF V600E em melanoma:

• UV → mutações em células névicas → BRAF V600E → RAS/MEK/ERK constitutivo → crescimento melanocítico → melanoma
• Terapia: vemurafenibe + cobimetinibe; dabrafenibe + trametinibe

Peptídeos Cosmecêuticos — Antiaging

Cosmecêuticos peptídicos (peptídeos sintéticos em cremes anti-idade; agem em receptores, inibidores enzimáticos ou estruturais; evidência variável):

Acetil hexapeptídeo-3 (Argireline®; Lipotec; Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2; análogo N-terminal de SNAP-25; inibe complexo SNARE → ↓liberação de ACh em junção neuromuscular da pele → "botox tópico"; efeito modesto; penetração transdérmica questão):

Palmitoil pentapeptídeo-4 (Matrixyl™; Sederma; Pal-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-OH; mimético de colágeno I; ativa fibroblastos → ↑produção de colágeno I + IV + III + fibronectina; estudos in vitro + poucos in vivo):

Palmitoil tripeptídeo-1 (GHK-Cu = glycyl-L-histidyl-L-lysine + cobre; endógeno no plasma; ↑cicatrização + ↑colágeno + ↑elastina; concentrações plasmáticas ↓com envelhecimento; creme cosmecêutico):

Pentapeptídeo-18 (Leuphasyl; análogo de encefalina; agonista opióide cutâneo; analgesia local + "relaxamento muscular cutâneo"):

Referências Científicas

1. Gallo RL & Hooper LV (LL-37 catelicidina; hBD-1/2/3 defensinas; dermcidina; barreira cutânea queratinócitos; psoríase LL-37/DNA pDC TLR9; DA S. aureus AMPs deficiência; revisão). *Nat Rev Immunol* 2012;12(7):503–516.
2. Nestle FO et al. (psoríase IL-23 Th17; IL-17A IL-17F IL-22; secuquinumabe ixequizumabe; guselcumabe risanquizumabe; PASI90; APsA; revisão). *N Engl J Med* 2009;361(5):496–509.
3. Schindler M et al. (α-MSH MC1R MITF tirosinase melanogênese; eumelanina feomelanina; UV CPD TP53 apoptose; BRAF melanoma; afamelanotida EPP; revisão). *J Invest Dermatol* 2014;134(1):1–10.
4. Boulton AJ (fotodano UVB UVA; CPD 6-4 fotoprodutos; p53 sunburn cells; BCC SCC CDKN2A; melanoma BRAF V600E; vemurafenibe; revisão carcinogênese). *Nat Rev Cancer* 2004;4(10):795–804.
5. Griffiths CE et al. VOYAGE (guselcumabe anti-IL-23 p19; PASI90 80%; rilequizumabe tilraquizumabe; comparador adalimumabe; psoríase placa; revisão biológicos). *N Engl J Med* 2017;376(13):1241–1260.
6. Pai VV & Shukla P (peptídeos cosmecêuticos; argireline acetil hexapeptídeo SNARE; matrixyl palmitoil pentapeptídeo colágeno; GHK-Cu cobre fibroblasto; revisão evidência anti-aging). *J Clin Aesthet Dermatol* 2017;10(7):42–51.

Veja também: Peptídeos Clareadores e Transferência de Melanina: Queratinocito-Melanócito. Para um panorama de compostos peptídicos para saúde e estética da pele, visite nosso Hub de Estética. Aprofunde o tema com GHK-Cu — Guia Completo, GHK-Cu para Pele e Anti-Aging e Melhores Peptídeos para Pele e Colágeno. Conheça também o GHK-Cu 50mg no catálogo da Peptídeos Bio.