Peptídeos Cardiovasculares: BNP, ANP, NT-proBNP, Endotelina-1, Macitentan, Bradiquinina/ECA e Angiotensina AT1R/AT2R

Peptídeos Natriuréticos Cardíacos: ANP, BNP e CNP

ANP (Peptídeo Natriurético Atrial)

ANP:

• 28 aa (forma circulante); produzido e armazenado em grânulos de cardiomiócitos ATRIAIS
• Estímulo: distensão atrial (aumento de pressão/volume → estira paredes atriais → libera ANP)
• Pré-pró-ANP (153 aa) → pró-ANP (126 aa) → ANP (28 aa, formas C-terminal) + NT-proANP (98 aa, forma N-terminal)
• Estrutura: anel de 17 aa formado por ponte dissulfeto → essencial para atividade

Receptor GC-A (NPR-A):

• Receptor transmembrana com atividade de guanilato ciclase (GC)
• ANP/BNP → liga GC-A → GMPc ↑ → PKG (proteína cinase G) ativada:

1. PKG → fosforila canais iônicos → vasodilatação da musculatura lisa 2. PKG → rim → natriurese e diurese (excreção de Na⁺ + H₂O) 3. PKG → suprime RAAS e SNS → reduz PA 4. Coração: efeitos lusitrópicos (relaxamento) + anti-fibróticos + anti-hipertróficos

ANP-C (clearance receptor): GC-C (NPR-C) — sem atividade de GC; internaliza ANP/BNP → clearance do ligante

BNP (Brain/B-type Natriuretic Peptide)

BNP:

• 32 aa; produzido e liberado por VENTRÍCULOS (miocárcios ventricular) — diferente do ANP (atrial)
• Estímulo: estresse/distensão dos ventrículos → liberação de pró-BNP → clivagem por corina (serina protease)
• Pró-BNP-108 → corina → BNP-32 (ativo) + NT-proBNP-76 (N-terminal, inativo biologicamente)
• BNP: meia-vida ~20 min (ativo); NT-proBNP: meia-vida ~2h (não é metabolizado por NPR-C; excretado renal)
• BNP → liga GC-A → GMPc → efeitos similares ao ANP (natriurese, vasodilatação, anti-remodelamento)

NT-proBNP como biomarcador:

• NT-proBNP: mais estável → melhor marcador laboratorial que BNP (meia-vida mais longa, menos variabilidade)
• Elevado em: insuficiência cardíaca, sobrecarga de pressão/volume, infarto, IAM, miocardiopatia
• Cortes diagnósticos (ESC): IC aguda: NT-proBNP >450 pg/mL (<50 anos), >900 (50–75 anos), >1800 (>75 anos)
• Zone of indeterminate: NT-proBNP 100–900 → considerar outros fatores (FA, DRC)
• BNP >100 pg/mL: suspeita IC, confirmar com ecocardiografia

Sacubitril/Valsartan (LCZ696 / Entresto):

• Sacubitril: pró-fármaco → sacubitrilate (inibidor de neprilisina / NEP)
• NEP (neprilisina / neutral endopeptidase): degrada ANP, BNP, bradicinina, angiotensina 1-7
• Sacubitrilate → inibe NEP → mais ANP/BNP biodisponível → mais GMPc → mais vasodilatação/natriurese
• Valsartan: bloqueador de AT1R
• PARADIGM-HF (2014 — NEJM): LCZ696 vs. enalapril em ICFEr; SG: HR 0,84 (p<0,001) —16% redução; padrão novo

Endotelina-1 (ET-1) e Antagonistas

Sistema Endotelina

Endotelina-1 (ET-1):

• 21 aa; produzida principalmente pelo endotélio vascular (também músculo liso, coração, rins)
• Via de síntese: pré-pró-ET-1 → big ET-1 → ECE (Endothelin Converting Enzyme, ECE-1/ECE-2) → ET-1
• ET-1: vasoconstritor mais potente identificado (muito mais que angiotensina II)
• Também: ET-2, ET-3 — menos estudadas

Receptores ETA e ETB:

• ETA: expresso em células musculares lisas vasculares; liga ET-1 e ET-2 com maior afinidade; acoplado Gq/G12 → vasoconstrição + proliferação
• ETB: expresso em endotélio (subtipo ETB1 → via NO → vasodilatação contraposta) e músculo liso (ETB2 → vasoconstrição)
• Paradoxo: ET-1 via ETB no endotélio → NO → vasodilatação; ET-1 via ETB/ETA em músculo liso → vasoconstrição

ET-1 e doenças:

• Hipertensão pulmonar arterial (HPA): ET-1 supraexpresso → vasoconstrição + remodelamento vascular → HPA
• Insuficiência cardíaca: ET-1 elevado → prediz mau prognóstico
• Esclerose sistêmica: ET-1 → vasoespasmo digital + fibrose

Antagonistas do Receptor de Endotelina

Bosentan (Tracleer):

• Antagonista oral não-seletivo ETA + ETB; 1ª geração
• BREATHE-1 trial (2002 — NEJM): HPA; melhora de distância percorrida em 6 min (+36 metros vs. placebo)
• Hepatotoxicidade: monitorar enzimas hepáticas mensalmente; drug interactions via CYP3A4

Macitentan (Opsumit):

• Antagonista dual ETA/ETB de 2ª geração; tecido-específico (maior distribuição tecidual)
• SERAPHIN trial (2013 — NEJM): 742 pacientes HPA; macitentan 10 mg vs. placebo
• Desfecho primário (morbidade/mortalidade): HR 0,55 (45% redução de risco) — muito significativo
• Sem hepatotoxicidade grave (melhora vs. bosentan)
• FDA aprovado outubro 2013

Ambrisentan (Letairis):

• Antagonista seletivo de ETA (menos ETB → mais ETB disponível para vasodilatação endotelial)
• ARIES-1/2 trials: melhora em 6MWD e parâmetros hemodinâmicos em HPA
• Associado a macitentan na prática (combinação dupla; AMBITION trial: macitentan + ambrisentan > monoterapia)

Bradiquinina e Calicreína-Cinina

Bradicinina (BK):

• Nonopeptídeo 9 aa: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
• Geração: cininogênio de alto PM (HMWK) + calicreína plasmática → bradicinina
• Kininogênio de baixo PM + calicreína tecidual → lys-bradicinina (callidina) → BK
• Degradada por: ECA (ACE) — principal, converte BK em fragmentos inativos; cininases

Receptores de Bradicinina:

• B1R: baixa expressão basal; induziída por inflamação (IL-1β, LPS); liga des-Arg9-bradicinina (metabolito)
• B2R: constitutivelmente expresso; liga bradicinina intacta; Gq → PLC → IP3 → Ca²⁺ + DAG → NO sintase + PGI2

Bradicinina e IECAs:

• IECAs (enalapril, captopril, ramipril): inibem ECA → menos conversão de AngI → AngII; MAS TAMBÉM: menos degradação de bradicinina → acúmulo de BK → vasodilatação adicional
• Tosse seca (5–30% dos pacientes com IECA): acúmulo de bradicinina → B2R nas vias aéreas → prostaglandinas + substância P → tosse
• Angioedema: acúmulo de bradicinina → edema facial/labial/laríngeo (potencialmente fatal)
• BRAs (losartan, valsartan): não afetam ECA → BK não acumula → menos tosse (troca quando IECA intolerável)

Angiotensina II e Receptores AT1R/AT2R

Angiotensina II (AngII):

• Octapeptídeo; gerado: angiotensinogênio (fígado) + renina (rim, JG cells) → AngI (10 aa) + ECA → AngII (8 aa)
• Efeitos via AT1R (predominantes): vasoconstrição, aldosterona, Na⁺ retenção, sede, SNS, proliferação/fibrose
• Efeitos via AT2R (contrapõe AT1R): vasodilatação, anti-proliferação, apoptose, NO, BK potencialização

AT1R (Angiotensin II type 1 receptor):

• GPCR Gq/G12; ubíquo (vasos, rim, coração, supra-renal, SNC)
• AT1R → vasoconstrição (via PLC/Ca²⁺ + Rho/ROCK) + aldosterona (NF zona glomerulosa)
• AT1R → coração: hipertrofia + fibrose (via MEK/ERK + TGF-β + β-arrestina MAPK)
• BRAs: bloqueiam AT1R → sem vasoconstrição e sem aldosterona + mantém AngII → satura AT2R

AT2R:

• Acoplado Gi → inibe AMPc; também ativa fosfatases; contra-regula AT1R
• AT2R predominante em feto (trato GU, SNC); reduz no adulto mas aumenta em hipertrofia, IC
• AT2R → ativa NO/GMPc → vasodilatação; ativa BK → mais vasodilatação; ativa PP2A → anti-crescimento

Eixo ECA2-Angiotensina 1-7-Mas:

• ECA2 (Angiotensin Converting Enzyme 2): cliva AngII → Ang1-7; também substrato para SARS-CoV-2 (spike)
• Ang1-7: ativa receptor Mas → GMPc + NO → vasodilatação + anti-fibrose + anti-inflamatório
• Contrapõe efeitos de AngII via AT1R → protetor cardiovascular e renal

Referências

1. de Bold AJ, et al. "A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats." *Life Sci*. 1981;28(1):89-94. DOI: 10.1016/0024-3205(81)90370-2

1. McMurray JJ, et al. "Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure (PARADIGM-HF)." *N Engl J Med*. 2014;371(11):993-1004. DOI: 10.1056/NEJMoa1409077

1. Magrì D, et al. "Bosentan in Pulmonary Arterial Hypertension." *N Engl J Med*. 2002;346(12):896-903. DOI: 10.1056/NEJMoa012285

1. Pulido T, et al. "Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension (SERAPHIN)." *N Engl J Med*. 2013;369(9):809-18. DOI: 10.1056/NEJMoa1213917

1. Leeb-Lundberg LM, et al. "International Union of Pharmacology. XLV. Classification of the Kinin Receptor Family." *Pharmacol Rev*. 2005;57(1):27-77. DOI: 10.1124/pr.57.1.2

1. Santos RA, et al. "Angiotensin-(1-7) and the G protein-coupled receptor Mas." *Nat Rev Drug Discov*. 2003;2(2):116-25. DOI: 10.1038/nrd1006

1. Yanagisawa M, et al. "A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells." *Nature*. 1988;332(6163):411-5. DOI: 10.1038/332411a0

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