Peptídeos Cardiovasculares: BNP, ANP, Angiotensina e Cardioproteção

Peptídeos que o Coração Produz

O coração não é apenas uma bomba muscular — é um órgão endócrino. Cardiomiócitos produzem e respondem a peptídeos que regulam:

• Pressão arterial
• Volume circulante
• Remodelamento cardíaco
• Resposta ao estresse hemodinâmico

Os principais peptídeos cardíacos:

| Peptídeo | Produzido por | Estímulo | Ação principal | |---------|-------------|---------|---------------| | ANP (Atrial Natriuretic Peptide) | Átrios | Distensão atrial | Natriurese, vasodilatação | | BNP (B-type NP) | Ventrículos | Distensão ventricular | Natriurese, vasodilatação, antiproliferativo | | NT-proBNP | Clivagem de pró-BNP | — | Marcador (inativo) | | CNP | Endotélio, cérebro | Stress de cisalhamento | Vasodilatação (menor) | | Adrenomedulina | Adrenal, coração | Hipóxia | Vasodilatação, cardioproteção |

BNP e NT-proBNP: Biomarcadores e Alvo Terapêutico

Como o BNP é Produzido

BNP (Brain Natriuretic Peptide, agora chamado B-type Natriuretic Peptide):

• Descoberto originalmente no cérebro de suínos (nome histórico)
• Produzido pelos cardiomiócitos ventriculares em resposta ao estresse mecânico (sobrecarga de volume ou pressão)
• Pró-BNP → clivado em BNP ativo (32 aa) + NT-proBNP (76 aa, inativo)
• BNP: meia-vida 20 min; NT-proBNP: meia-vida 1–2h (mais estável para medição)

Ações fisiológicas do BNP:

• Natriurese e diurese (aumenta excreção de sódio e água)
• Vasodilatação (artérias e veias)
• Inibe sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
• Inibe fibrose cardíaca (via receptor NPR-A e cGMP)
• Inibe hipertrofia de cardiomiócitos

Resumo: BNP é produzido como resposta de proteção/compensação à sobrecarga hemodinâmica → tenta reduzir a pré e pós-carga.

BNP/NT-proBNP como Biomarcador de IC

O diagnóstico de Insuficiência Cardíaca (IC):

| Valor NT-proBNP | Interpretação | |----------------|---------------| | < 125 pg/mL | IC improvável | | 125–900 pg/mL | Zona cinza | | > 900 pg/mL | IC provável (corte age-dependent) | | > 5.000 pg/mL | IC descompensada grave |

BNP:

• < 100 pg/mL: IC improvável
• > 400 pg/mL: IC provável em dispneia aguda

Prognóstico:

• NT-proBNP na alta hospitalar por IC: melhor preditor de rehospitalização e mortalidade em 30 dias que qualquer outro parâmetro clínico
• Redução de NT-proBNP ≥ 30% com tratamento → melhor desfecho

Sacubitril-Valsartana (Entresto): A Revolução dos Natriuréticos

Sacubitril inibe a neprilisina (enzima que degrada BNP, ANP, bradicinina):

• Neprilisina: enzima que quebra peptídeos natriuréticos (BNP, ANP) e outros vasoativos
• Inibir neprilisina → mais BNP e ANP circulantes → mais vasodilatação + natriurese
• Mas: neprilisina também degrada angiotensina II → inibir neprilisina sozinha → mais angiotensina II → HAS
• Sacubitril = neprilisina inibidor (aumenta NPs) + valsartana = BRA (bloqueia angiotensina II) → combinação necessária

PARADIGM-HF (McMurray et al., NEJM 2014):

• Entresto (sacubitril/valsartana) vs. Enalapril em IC com FE reduzida (HFrEF, FE ≤ 40%)
• N = 8.399
• Resultado:

- Morte CV: −20% (HR 0,80; p < 0,001) - Hospitalização por IC: −21% - Morte por qualquer causa: −16% - NNT em 27 meses: 21

Um dos maiores avanços em IC dos últimos 20 anos.

Quando usar:

• IC com FE reduzida (HFrEF, FE < 40%) + já em betabloqueador + tolerou IECA/BRA
• Contraindicação: gravidez (teratogênico), angioedema, uso concomitante de IECA (intervalo mínimo 36h)

ANP: O Peptídeo Atrial

ANP: Descoberta e Ação

ANP (Atrial Natriuretic Peptide):

• Descoberto por de Bold AJ et al. (1981): extrato atrial injetado em ratos → queda dramática de PA + natriurese
• 28 aminoácidos; produzido por miócitos atriais em resposta à distensão
• Estimulos: hipervolemia, FA, HAS

Ações do ANP:

• Vasodilata arteríolas → reduz resistência vascular → reduz PA
• Natriurese e diurese no rim (reduz reabsorção de Na+ no túbulo coletor)
• Inibe aldosterona (via suprarrenal)
• Inibe SRAA centralmente
• Antiproliferativo em células musculares lisas

Nesiritide (BNP recombinante para IC aguda):

• Aprovado FDA (2001) para IC descompensada aguda (via IV)
• Vasodilatação → redução de pré/pós-carga
• Controvérsia (estudo ASCEND-HF): sem redução de mortalidade vs. nitroglicerina, com mais risco de hipotensão e possível piora de função renal
• Uso decaiu; sacubitril/valsartana oral tomou a frente em IC crônica

O Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona e Seus Peptídeos

Angiotensina II vs. Angiotensina 1-7: O Contraponto

O SRAA tem dois braços opostos:

Braço clássico (deletério em excesso): Renina → Angiotensinogênio → Angiotensina I → ECA → Angiotensina II → AT1R

• AT1R: vasoconstrição, aldosterona, fibrose, hipertrofia cardíaca, inflamação

Braço protetor: Angiotensina II → ECA2 → Angiotensina 1-7 → Receptor Mas → vasodilatação, anti-fibrose, anti-inflamação

Por que isso importa:

• IECA (enalapril, ramipril): inibe ECA → menos Ang II, mais Ang 1-7 (porque ECA2 converte Ang I em Ang 1-7, e sem competição de Ang II, há mais)
• BRA (losartana, candesartana): bloqueia AT1R → Ang II se acumula → desviada para ECA2 → mais Ang 1-7
• ECA2 também é o receptor de entrada do SARS-CoV-2 — daí o interesse científico explosivo

Angiotensina 1-7 (Mas receptor):

• Vasodilata (via NO e prostaglandinas)
• Anti-hipertrófico em cardiomiócitos
• Anti-fibrótico no coração, rim e pulmão
• Peptídeo Mas sintético: BPC-157 modula alguns desses caminhos via NO (mecanismo parcialmente convergente)

Alamandina (Angiotensina A → Mas-related GPR D (MrgD)):

• Descoberta em 2013 (Lautner RQ et al.)
• Derivado de angiotensina II (decarboxilação de Asp1 → Ala1) → receptor MrgD
• Efeitos similares à Ang 1-7 (vasodilatador, anti-hipertrófico) via receptor diferente
• Área de pesquisa ativa — possível alvo terapêutico futuro

BPC-157 e o Sistema Cardiovascular

Mecanismos de BPC-157 no Coração

Evidências pré-clínicas (modelos animais):

1. Isquemia-reperfusão miocárdica:

• BPC-157 pré-tratamento em rato com oclusão de coronária → menor área de infarto (TTC staining)
• Redução de arritmias de reperfusão
• Mecanismo: NO + VEGF → preservação da microvascularização coronária

2. Hipertensão pulmonar (HP):

• Modelos de HP por monocrotalina em ratos: BPC-157 reduziu PAP (pressão arterial pulmonar) e remodelamento de artérias pulmonares
• Mecanismo: NO → vasodilatação pulmonar; BPC-157 pode modular sinalização de endotelina

3. Lesão por drogas cardiotóxicas:

• Antraciclinas (doxorrubicina): cardiotóxicas (cardiomiopatia dilatada)
• BPC-157 + doxorrubicina em modelos animais: menor queda de fração de ejeção
• Potencial uso em oncologia (proteção cardíaca durante quimioterapia)

4. Hipertrofia e fibrose cardíaca:

• BPC-157 → inibe NF-κB → menos TGF-β → menos ativação de miofibroblastos → menos fibrose cardíaca

Cautela: Esses dados são todos pré-clínicos. Não há estudos em humanos para indicações cardiovasculares de BPC-157.

Thymosin Beta-4 e o Coração

TB4 na Regeneração Cardíaca

Thymosin Beta-4 tem dados notavelmente fortes em cardioproteção:

Smart N et al. (Nature, 2007):

• TB4 ativa células progenitoras cardíacas no epicárdio (células epicárdicas quiescentes)
• Pós-infarto: TB4 → mobilização de células epicárdicas → diferenciação em cardiomiócitos e vasos
• Ratos com IAM + TB4: menor área de infarto, melhor função sistólica (fração de ejeção)

Mecanismos:

• TB4 → Akt → sobrevivência de cardiomiócitos pós-hipóxia
• Regeneração epicárdica: células quiescentes do epicárdio adulto ainda têm potencial de se diferenciar (diferente do que se acreditava)
• Angiogênese: TB4 promove migração de células endoteliais → novos capilares coronários

Pesquisa clínica:

• SmartHeart trial: TB4 em pacientes pós-IAM (Fase I/II) — completado, aguardando publicação completa
• Ainda não aprovado para uso cardiovascular humano

MOTS-c e Cardioprotecção

MOTS-c no Miocárdio

MOTS-c ativa AMPK no coração:

• Cardiomiócitos têm alto consumo de energia (ATP) → AMPK é "sensor energético" cardíaco
• AMPK ativo: otimiza glicólise e oxidação de ácidos graxos, inibe apoptose
• Em isquemia: AMPK normalmente se ativa como resposta de sobrevivência

MOTS-c em modelos cardíacos:

• Reduz lesão de reperfusão em modelo de isquemia cardíaca ex vivo
• Aumenta resistência dos cardiomiócitos ao estresse hipóxico

Consideração: MOTS-c ainda é completamente pré-clínico para indicações cardiovasculares.

Bioquímica Clínica Cardiovascular: Quando Pedir BNP/NT-proBNP

Indicações para medir NT-proBNP:

1. Dispneia aguda: diferencia IC de causa pulmonar (pneumonia, TEP)
2. Monitoramento de IC: avaliar resposta ao tratamento
3. Pré-operatório em cirurgia de alto risco (preditor de evento cardíaco perioperatório)
4. Screening em DM2 com DCV (subdiagnóstico de IC)

Fatores que AUMENTAM NT-proBNP (falso positivo para IC):

• Insuficiência renal (clearance reduzido)
• FA (dilatação atrial)
• TEP (sobrecarga de VD)
• Sepse (produção extra-cardíaca)

Fatores que DIMINUEM NT-proBNP (falso negativo):

• Obesidade (mecanismo não claro — possivelmente clearance elevado por receptor NPR-C)
• Apresentação muito precoce de IC
• IC direita pura

Referências

1. McMurray JJ, et al. "Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure." *N Engl J Med*. 2014;371(11):993-1004. DOI: 10.1056/NEJMoa1409077

1. de Bold AJ, et al. "A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats." *Life Sci*. 1981;28(1):89-94. DOI: 10.1016/0024-3205(81)90370-2

1. Smart N, et al. "Thymosin beta4 induces adult epicardial progenitor mobilization and neovascularization." *Nature*. 2007;445(7124):177-82. DOI: 10.1038/nature05383

1. Lautner RQ, et al. "Discovery and characterization of alamandine: a novel component of the renin-angiotensin system." *Circ Res*. 2013;112(8):1104-11. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.113.301077

1. Santos RA, et al. "Angiotensin-(1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas." *Proc Natl Acad Sci USA*. 2003;100(14):8258-63. DOI: 10.1073/pnas.1432869100

1. Sikiric P, et al. "Pentadecapeptide BPC 157 reduces bleeding time and thrombocytopenia." *J Physiol Pharmacol*. 2019;70(5). DOI: 10.26402/jpp.2019.5.02

1. Lee C, et al. "The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance." *Cell Metab*. 2015;21(3):443-54. DOI: 10.1016/j.cmet.2015.02.009

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