Peptídeos em Cardiologia: Insuficiência Cardíaca com FE Reduzida — Sacubitril/Valsartana, Dapagliflozina, Omecamtiv e Novas Terapias

# Peptídeos em Cardiologia: Insuficiência Cardíaca — Terapia Quadrupla e Novas Abordagens

A insuficiência cardíaca (IC) afeta 64 milhões de pessoas no mundo e permanece uma das principais causas de morte cardiovascular. A IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr — FE < 40%) foi transformada farmacologicamente nas últimas décadas: de mortalidade anual ~20% com apenas digoxina+furosemida para < 10%/ano com terapia guiada por evidência (TGE) moderna. Os peptídeos natriuréticos (BNP, NT-proBNP) são os biomarcadores cardinais, enquanto peptídeos terapêuticos e moduladores peptídicos de sistemas RAAS/natriurético formam a base da terapia moderna.

Fisiopatologia: Remodelamento Cardíaco e Ativação Neuro-Humoral

O Remodelamento como Processo Molecular

A lesão miocárdica inicial (IAM, miocardite, cardiomiopatia dilatada) → disfunção sistólica → ↓ débito cardíaco → ativação de sistemas compensatórios:

Sistema nervoso simpático (SNS): Norepinefrina → β1 → cronotropismo/inotropismo (compensação aguda) → β1 crônico → down-regulation de receptores β1, apoptose de cardiomiócitos, fibrose intersticial, arritmia. Contribui para remodelamento maladaptativo.

RAAS (renina-angiotensina-aldosterona):

• ↓ DC → ↓ pressão de perfusão renal → ↑ renina (células justaglomerulares) → angiotensinogênio→angiotensina I→AngII (ECA) → AngII: vasoconstricção, aldosterona, retenção de Na+/água, hipertrofia/fibrose cardíaca; ADH (vasopressina) → retenção de água
• AngII → TGF-β → MMP (metaloproteinases) → remodelamento MEC → fibrose → disfunção diastólica e sistólica progressiva

Peptídeos Natriuréticos: BNP (brain natriuretic peptide, produzido principalmente em cardiomiócitos ventriculares em resposta a estresse de parede) → vasodilatação, natriurese, inibição de RAAS; NT-proBNP (fragmento N-terminal inativo do pró-BNP) — mais estável que BNP → melhor biomarcador.

• ANP (atrial natriuretic peptide): Produzido em átrios em resposta à distensão → vasodilata + natriurese
• BNP e ANP são degradados por neprilisina (NEP, endopeptidase neutra 24.11)

Terapia Quadrupla da ICFEr

A "terapia quadrupla" da ICFEr atual inclui 4 classes com comprovada redução de mortalidade:

1. IECA/BRA ou ARNI (Sacubitril/Valsartana)

IECA (enalapril, lisinopril, ramipril): Inibem ECA → ↓ AngII → vasodilatação, ↓ retenção Na+, ↓ aldosterona, ↓ retenção de líquido, ↓ fibrose. SOLVD-Treatment: enalapril → mortalidade −16%, hospitalizações −26%. Padrão de cuidado desde 1991.

BRA (losartana, candessartana, valsartana): Bloqueiam receptor AT1 de AngII. CHARM-Alternative: candessartana → mortalidade cardiovascular −20% em pacientes intolerantes a IECA. Alternativa em tosse de IECA.

Sacubitril/Valsartana (Entresto®, LCZ696, Novartis): Inibidor dual de neprilisina (sacubitril/LBQ657) + BRA (valsartana) — ARNI (Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor). Sacubitril/LBQ657 inibe NEP → ↑ BNP, ANP → mais vasodilatação/natriurese; valsartana bloqueia AT1 → sem AngII deletéria; sem IECA (para evitar angioedema pela potenciação de bradicinina por NEP+ECA).

PARADIGM-HF (McMurray JJV et al., NEJM 2014, N=8442 ICFEr NYHA II-IV, FE ≤ 40%):

• Sacubitril/valsartana 200 mg 2×/dia vs. enalapril 10 mg 2×/dia → mortalidade CV + hospitalização por IC: 21,8% vs. 26,5% (HR 0,80, P<0,001)
• Mortalidade total: 17,0% vs. 19,8% (HR 0,84, P<0,001)
• Hipotensão (14% vs. 9% enalapril); angioedema (0,45% vs. 0,24% — leve aumento mas aceitável sem histórico de angioedema com IECA)
• Substituição recomendada: Sacubitril/valsartana preferencialmente sobre IECA/BRA em pacientes tolerantes. Washout de 36h necessário ao trocar de IECA.

TRANSITION e PIONEER-HF: Início hospitalar de S/V em ICFEr aguda → seguro e reduz NT-proBNP mais rapidamente.

2. Beta-Bloqueadores

Carvedilol (não-seletivo β1/β2 + α1): COPERNICUS (Packer M et al., NEJM 2001, N=2289 IC grave FE ≤ 25%): carvedilol → mortalidade −35% vs. placebo.

Bisoprolol (β1 seletivo): CIBIS-II (NEJM 1999): bisoprolol → mortalidade −34%.

Metoprolol succinato ER (β1 seletivo): MERIT-HF (JAMA 1999): metoprolol → mortalidade −34%.

Mecanismo: Proteção de receptores β1 do miocárdio contra adrenalina crônica → ↑ densidade de receptores β1, ↓ apoptose de cardiomiócitos, ↓ fibrose, melhora de FE (cardioproteção reversa).

3. SGLT2 Inibidores na IC

Dapagliflozina (Farxiga®): DAPA-HF (McMurray JJV et al., NEJM 2019, N=4744 ICFEr FE ≤ 40%, com ou sem DM2):

• Dapagliflozina 10 mg + TGE vs. placebo + TGE → MACE-IC (morte CV, hospitalização/visita urgente por IC): 16,3% vs. 21,2% (HR 0,74, P<0,001); mortality CV: 9,6% vs. 11,5%; benefício igual em DM2 e não-DM2

Empagliflozina (Jardiance®): EMPEROR-Reduced (Packer M et al., NEJM 2020, N=3730 FE ≤ 40%):

• Empagliflozina 10 mg → hospitalização+morte CV: 19,4% vs. 24,7% (HR 0,75, P<0,001); taxa de eGFR declínio reduzida

Mecanismo na IC (além de glicosúria):

• Redução de pré-carga (natriurese osmótica → ↓ volume intravascular → ↓ pressão enchimento)
• Efeitos diretos no cardiomiócito: ↓ Na+/H+ exchanger (NHE1) → ↓ sobrecarga de Ca2+ intracelular → melhora contratilidade/energia
• Efeito anti-fibrótico (mTOR, AMPK)
• Cetose leve → cetonas = combustível mais eficiente para coração isquêmico/insuficiente

4. Antagonistas de Aldosterona

Espironolactona (não-seletivo — bloqueia também receptor de androgênio/progesterona → ginecomastia): RALES (Pitt B et al., NEJM 1999, N=1663 IC grave FE ≤ 35%): espironolactona 25 mg → mortalidade −30%; interrompido precocemente pelo benefício.

Eplerenona (seletivo): EMPHASIS-HF (Zannad F et al., NEJM 2011, N=2737 ICFEr leve NYHA II, FE ≤ 35%): eplerenona → morte CV + hospitalização IC −37%; sem ginecomastia. Aprovado para todos os graus de ICFEr.

Mecanismo: Aldosterona → receptor MR no túbulo coletor renal (retém Na+) e no coração/fibroblastos (fibrose). Bloqueio MR → ↓ retenção de líquido, ↓ fibrose, ↓ remodelamento. Monitorar hipercalemia (K+ > 5,5 → suspender; cuidado em ERC).

Novas Terapias na ICFEr

Vericiguat (Verquvo®, Merck/Bayer)

Mecanismo: Estimulador solúvel de guanilato ciclase (sGC) — liga-se à sGC (com ou sem heme) → ↑ produção de cGMP → vasodilatação, anti-fibrótico, melhora da função endotelial. Independente de disponibilidade de NO.

VICTORIA (Armstrong PW et al., NEJM 2020, N=5050 ICFEr de alto risco, FE ≤ 45%, hospitalização recente):

• Vericiguat 10 mg vs. placebo → morte CV + hospitalização IC: 35,5% vs. 38,5% (HR 0,90, P=0,02) — redução modesta mas significativa em população de alto risco. Aprovado FDA 2021.
• Benefício adicional mesmo sobre TGE estabelecida (boa proporção usando sacubitril+SGLT2i).

Omecamtiv Mecarbil

Mecanismo: Ativador cardíaco de miosina (cardiac myosin activator) — prolonga tempo de ejection phase do ciclo de ativação de actina-miosina → maior volume sistólico sem aumentar Ca2+ intracelular (diferente de inotrópicos clássicos como dobutamina/digitálicos que ↑ Ca2+).

GALACTIC-HF (Teerlink JR et al., NEJM 2021, N=8256 ICFEr sintomática, FE ≤ 35%):

• Omecamtiv 25-50 mg 2×/dia → morte CV + hospitalização IC: 37,0% vs. 39,1% (HR 0,92, P=0,03) — benefício modesto; maior em subgrupo com FE mais baixa (< 28%)
• Sem aprovação FDA: FDA rejeitou NDA em 2022, pedindo mais dados de subgrupos e perfil de risco-benefício

Mavacamteno (Camzyos®) em Miocardiopatia Hipertrófica Obstrutiva (HOCM)

Mecanismo: Inibidor de cadeia pesada de miosina cardíaca (cardiac myosin heavy chain inhibitor) → reduz hipercontratilidade de sarcomero da HOCM → ↓ obstrução de via de saída.

VALOR-HCM (Desai MY et al., NEJM 2023, N=112 HOCM sintomática em cirurgia candidata):

• Mavacamteno 2,5-15 mg/dia × 16 semanas → % de pacientes elegíveis para septal reduction therapy caiu de 75% no placebo para 17,9% no mavacamteno (P<0,001) — revolucionário: farmacoterapia pode evitar cirurgia.
• Aprovado FDA 2023 para HOCM. Gradiente LVOT reduzido 58 mmHg.

Biomarcadores Peptídicos na IC

BNP (Brain Natriuretic Peptide) e NT-proBNP:

• IC aguda descompensada: BNP > 100 pg/mL, NT-proBNP > 900 pg/mL (valores para idade) → diagnóstico de IC vs. dispneia de outras causas (sensibilidade ~95%, especificidade ~70%)
• Prognóstico: NT-proBNP na alta hospitalar > 1000 pg/mL → alto risco de readmissão/morte
• Guia de titulação de TGE: redução de NT-proBNP > 30% com tratamento → melhor prognóstico

Troponina de alta sensibilidade (hsTnI/hsTnT): Eleva-se em IC crônica → marcador de injúria contínua de cardiomiócitos → prognóstico independente.

TIMP-1 e Galectina-3: Marcadores de fibrose/remodelamento; em investigação como biomarcadores de fibrose miocárdica.

Referências Científicas

1. McMurray JJV et al. (PARADIGM-HF). Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. *NEJM*. 2014;371(11):993-1004. PMID: 25176015
2. McMurray JJV et al. (DAPA-HF). Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. *NEJM*. 2019;381(21):1995-2008. PMID: 31535829
3. Packer M et al. (EMPEROR-Reduced). Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. *NEJM*. 2020;383(15):1413-1424. PMID: 32865377
4. Armstrong PW et al. (VICTORIA). Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. *NEJM*. 2020;382(20):1883-1893. PMID: 32222134
5. Teerlink JR et al. (GALACTIC-HF). Cardiac myosin activation with omecamtiv mecarbil in systolic heart failure. *NEJM*. 2021;384(2):105-116. PMID: 33185100
6. Desai MY et al. (VALOR-HCM). Mavacamten in patients with hypertrophic cardiomyopathy referred for septal reduction. *NEJM*. 2023;389(24):2231-2241. PMID: 37966271
7. Zannad F et al. (EMPHASIS-HF). Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. *NEJM*. 2011;364(1):11-21. PMID: 21073363
8. Packer M et al. (COPERNICUS). Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. *NEJM*. 2001;344(22):1651-1658. PMID: 11386263