# Alzheimer e Demência: Lecanemab, Donanemab, Imunoterapia Anti-Amiloide e Tau
A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais frequente de demência — responsável por 60-70% dos casos globais — e afeta ~55 milhões de pessoas no mundo (WHO 2023). É progressiva e irreversível, caracterizada por declínio de memória episódica, função executiva, linguagem e, nas fases avançadas, atividades básicas de vida diária. Com o envelhecimento populacional global, a prevalência da DA deve triplicar até 2050 sem intervenções modificadoras de doença eficazes. A aprovação de lecanemab (2023) e donanemab (2024) marca o início de uma nova era terapêutica — as primeiras drogas que demonstraram modificação da progressão clínica em ensaios confirmados.
A Hipótese Amiloide e a Cascata Fisiopatológica
Amiloide-β e Proteína Precursora (APP)
A proteína precursora de amiloide (APP, 695-770 aa) é processada por secretases em duas vias:
- Via amiloidogênica (patológica): β-secretase (BACE1, beta-site APP-cleaving enzyme 1) corta APP → CTF-β → γ-secretase (complexo presenilin/nicastrin/Aph1/Pen2) corta em posição variável → Aβ40 (~90%) e Aβ42 (~10%). Aβ42 é altamente amiloidogênico (mais hidrofóbico, agrega mais rápido)
- Via não-amiloidogênica (protetora): α-secretase (ADAM10/17) corta dentro do domínio Aβ → impede formação de Aβ; libera sAPPα (neuroprotetor)
As mutações nos genes APP (cromossomo 21 — duplicação em Síndrome de Down), PSEN1 (presenilin 1, cromossomo 14) e PSEN2 (presenilin 2) causam DA familiar (fDA, < 5% dos casos) de início precoce (< 65 anos). PSEN1 é componente catalítico da γ-secretase — mutações alteram a proporção Aβ42/Aβ40 → maior deposição de Aβ42.
Agregação de Aβ: Aβ42 → monômeros → oligômeros (2-12 unidades, os mais neurotóxicos — disfunção sináptica, ativação de cascatas inflamatórias via NLRP3, ativação de microglia, apoptose) → protofilamentos → fibrilas → placas senis (amorfas periféricas com core de fibrilas paralelas com beta-sheet cross — congofílicas). O continuum amiloide começa 15-20 anos antes dos sintomas.
Proteína Tau e NFTs
A proteína tau — codificada por MAPT (microtubule-associated protein tau) — estabiliza microtúbulos neuronais. Em DA: hiperfosforilação de tau em Ser202/Thr205 (AT8), Thr231 (AT180), Ser396/404 (PHF-1) por quinases ativas (CDK5, GSK-3β, DYRK1A, CK1) → tau dissociada de microtúbulos → polimerização em pares de filamentos helicoidais (PHF) → novelos neurofibrilares (NFTs, neurofibrillary tangles) que preenchem e matam os neurônios.
Braak staging (I-VI) descreve a progressão dos NFTs: I-II (córtex entorrinal) → III-IV (hipocampo/córtex associativo) → V-VI (neocórtex difuso). Correlaciona com declínio cognitivo melhor que placas amiloides.
Fatores Genéticos de Risco
ApoE4 (apolipoproteína E, alelo ε4): Variante mais comum de risco genético para DA esporádica — portadores heterozigotos: risco 3-4× maior; homozigotos: 8-12× maior. ApoE participa no clearance de Aβ (transporta Aβ para degradação lipossomal em microglia/astrocitos); ApoE4 é ineficiente nesta função → Aβ acumula mais rapidamente. ApoE4/E4 representa ~2-3% da população mas ~50-60% dos casos de DA.
TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2): Receptor microglial que ativa fagocitose de Aβ, debris celulares e lipídeos → variantes raras (R47H, R62H) comprometem a ativação de microglia → Aβ menos eficientemente depurado → risco de DA 2-4×. TREM2 é alvo terapêutico em desenvolvimento (anticorpos agonistas AL002/AL003 que ativam TREM2).
CLU, CR1, BIN1, PICALM entre outros loci de risco identificados por GWAS — vias de clearance de Aβ, endocitose, imunidade inata.
Biomarkers de Alzheimer: Critérios A/T/N
O framework A/T/N (Jack et al., Alzheimers Dement 2018) classifica DA por biomarcadores independentes de sintomas:
- A (amiloide): PET amiloide positivo (florbetapir/flutemetamol/florbetaben) ou CSF Aβ42 reduzido (< 1000 pg/mL ou razão Aβ42/Aβ40 < 0,12) ou pTau/Aβ42 elevado
- T (tau): PET tau positivo (flortaucipir/MK6240) ou CSF pTau181/217 elevado
- N (neurodegeneração): CSF total tau ou NFL (neurofilamento de cadeia leve) elevado; atrofia hipocampal na RM; hipometabolismo no PET-FDG
pTau217 emergiu como biomarcador de sangue periférico de alta precisão: Ossenkoppele et al. (JAMA 2021): pTau217 plasmático distingue DA de outras demências com AUC ~0,96 — comparável ao PET amiloide; possibilita rastreamento em escala.
Imunoterapias Anti-Amiloide Aprovadas
Lecanemab (Leqembi®, BAN2401, Eisai/Biogen)
Anticorpo monoclonal humanizado IgG1 que se liga preferencialmente a protofilamentos solúveis de Aβ (fibrilas pequenas e oligômeros de alto peso molecular, mais neurotóxicos que fibrilas maduras ou placas compactas) → opsonização → clearance microglial mediado por FcγR.
Ensaio CLARITY-AD (van Dyck et al., NEJM 2023, N=1795 pacientes com DA leve-precoce e PET amiloide+ ou CSF Aβ42 alterado): Lecanemab 10 mg/kg IV q2sem × 18 meses vs. placebo:
- CDR-SB (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes, endpoint primário): +0,45 vs. +1,21 → diferença 0,45 (27% menor declínio, P < 0,001). CDR-SB tem escala 0-18 (0 = sem demência, 18 = grave)
- ADAS-cog: Diferença 1,44 pontos favorável a lecanemab (P < 0,001)
- PET amiloide: Redução de 59,1 centiloides com lecanemab vs. +2,0 com placebo — clearance massivo de amiloide
- ARIA-E (edema vasogênico) em 12,6% (vs. 1,7% placebo); ARIA-H (hemossiderina/microhemorragias) em 17,3% vs. 9,0%; maioria assintomática; ARIA grave em 2,8%
Aprovado FDA julho 2023 (aprovação acelerada baseada em CLARITY-AD, convertida em aprovação regular em julho 2023). Aprovado EMA 2024. Indicado para DA leve precoce (MCI por DA ou demência leve) com confirmação de amiloide.
Donanemab (Kisunla®, LY3002813, Eli Lilly)
Anticorpo IgG1 que se liga ao N-terminal truncado piroglutamatizado de Aβ (pGlu-Aβ, Aβp3-42) — epítopo presente especificamente nas placas amiloides maduras (não em Aβ circulante). Ao afetar apenas as placas estabelecidas e não Aβ solúvel, a estratégia de dosagem previa descontinuação ao atingir clearance amiloide.
Ensaio TRAILBLAZER-ALZ 2 (Sims et al., JAMA 2023, N=1736 pacientes DA precoce, PET amiloide+ e PET tau+ — dois subgrupos tau-low e tau-medium/high):
- iADRS (Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale, endpoint primário): Donanemab: –6,02 vs. –9,27 placebo → diferença 3,25 (35% menor declínio, P < 0,001) em tau-low; diferença 22% em tau-medium/high
- CDR-SB diferença 36% menor declínio em tau-low
- 40% dos participantes em donanemab atingiram clearance amiloide completo (< 11 centiloides) em 52 semanas → descontinuaram infusão (mas mantiveram benefício no follow-up)
- ARIA-E: 24% donanemab vs. 2,1% placebo (maior que lecanemab — pela afinidade por placas maduras?)
- 3 mortes relacionadas a ARIA (2 donanemab, 1 placebo)
Aprovado FDA julho 2024 para DA leve precoce com amiloide confirmado.
Aducanumabe (Aduhelm®, BIIB037, Biogen)
Anticorpo anti-fibrilas amiloides insolúveis (preferência por agregados, similar ao lecanemab). Ensaios EMERGE e ENGAGE (fase 3 idênticos): apenas EMERGE atingiu endpoint (CDR-SB, diferença 22%); ENGAGE negativo. FDA aprovou em junho 2021 por aprovação acelerada baseada em redução de amiloide (biomarker endpoint) — decisão controversa (comitê externo recomendou rejeição 10-0, FDA aprovou mesmo assim). CMS (Medicare) restringiu cobertura para ensaios clínicos. Biogen/Eisai retiraram Aduhelm do mercado voluntariamente em 2024.
Abordagens Anti-Tau
Semorinemab (anti-tau IgG4 Genentech): Liga-se a todos os epítopos de tau extracelular → bloqueio de spreading transneuronal. TANGO fase 2 em DA leve-moderada: sem diferença em CDR-SB (falha). LAURIET em DA prodromal em andamento.
Gosuranemab (BIIB092, Biogen): IgG4 anti-tau N-terminal → falhou em PSP (fase 2) e DA.
Tilavonemab (ABBV-8E12, AbbVie): IgG4 anti-tau extracelular → falhou em PSP.
PT217: ASO intratecal targeting MAPT mRNA → knockdown de tau → reduz NFTs em modelos. Fase 1 em andamento (ALIS).
Outros Alvos e Terapias
BACE1 inibidores (verubecestat, atabecestat, lanabecestat): Inibem β-secretase → reduzem Aβ40/42 em CSF → todos falharam em ensaios fase 3 (sem benefício cognitivo, alguns com piora vs. placebo — sugere janela de tratamento tardio e não-linearidade da cascata amiloide).
γ-secretase inibidores: Semagacestat (Lilly): estudo IDENTITY fase 3 — piora cognitiva e funcional vs. placebo (toxicidade por inibição de Notch) → descontinuado. Não mais em desenvolvimento.
GLP-1 receptor agonistas (liraglutida/semaglutida): Receptores GLP-1 expressos em neurônios hipocampais e córtex — liraglutida reduziu acúmulo de amiloide em modelos murinos APPswe/PSEN1. Ensaio ELAD (liraglutida vs. placebo em DA leve-moderada): redução de atrofia frontal no PET-FDG — publicado 2024. Semaglutida em DA: ensaios EVOKE e EVOKE+ em andamento.
Relevância para o Arsenal de Peptídeos
O contexto de Alzheimer conecta-se diretamente à plataforma de peptídeos terapêuticos em vários pontos:
- Peptídeos do eixo GLP-1: Semaglutida, liraglutida e exenatida têm dados preliminares de neuroproteção na DA — via redução de neuroinflamação, insulinorresistência cerebral, apoptose e clearance de Aβ via upregulation de autofagia
- BPC-157 e neuroproteção: Dados pré-clínicos mostrando proteção de neurônios hipocampais contra excitotoxicidade e promoção de angiogênese — pesquisa em contexto de neurodegeneração
- Semax e Selank: Peptídeos análogos de ACTH e tetrapeptídeos regulatórios — pesquisa preliminar em cognição e neuroproteção
- Cerebrolysin: Hidrolisado de proteínas cerebrais suínas (conteúdo de neuropeptídeos e aminoácidos) — ensaios em DA com resultados heterogêneos; usado em países europeus/asiáticos
Referências Científicas
- van Dyck CH et al. (CLARITY-AD). Lecanemab in early Alzheimer's disease. *NEJM*. 2023;388(1):9-21. PMID: 36449413
- Sims JR et al. (TRAILBLAZER-ALZ 2). Donanemab in early symptomatic Alzheimer's disease. *JAMA*. 2023;330(6):512-527. PMID: 37459141
- Hardy JA, Higgins GA. Alzheimer's disease: The amyloid cascade hypothesis. *Science*. 1992;256(5054):184-185. PMID: 1566067
- Ossenkoppele R et al. Accuracy of tau positron emission tomography as a prognostic marker in preclinical and prodromal Alzheimer disease. *JAMA Neurol*. 2021;78(7):860-870. PMID: 33970196
- Jack CR et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. *Alzheimers Dement*. 2018;14(4):535-562. PMID: 29653606
- Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. *Acta Neuropathol*. 1991;82(4):239-259. PMID: 1759558
- Arranz AM, De Strooper B. The role of astroglia in Alzheimer's disease: Pathophysiology and clinical implications. *Lancet Neurol*. 2019;18(4):406-414. PMID: 30784558
- Cummings J et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2023. *Alzheimers Dement (N Y)*. 2023;9(2):e12385. PMID: 37287528
Explore nosso Hub de Nootrópicos para conhecer peptídeos de suporte cognitivo. Para saber mais, leia Semax: Guia Completo, GLP-1 e Alzheimer: Cognição, Liraglutida e Semaglutida e Biohacking Cognitivo com Nootrópicos e Peptídeos.