Peptídeos e Alergologia: Urticária Crônica, Angioedema Hereditário, Anafilaxia e Biológicos

# Peptídeos e Alergologia: Urticária, Angioedema Hereditário, Anafilaxia e Biológicos

A alergia — resposta imunológica aberrante a antígenos ambientais inócuos (alérgenos) — é mediada por IgE, mastócitos, basófilos e eosinófilos em cascata desencadeada por peptídeos e mediadores lipídicos. As doenças alérgicas (asma, rinite, dermatite atópica, anafilaxia, urticária, angioedema) afetam 30-40% da população mundial e sua incidência cresce pela "hipótese da higiene" — menor exposição a patógenos na infância altera a regulação imunológica Th1/Th2. A compreensão dos peptídeos centrais na alergia — IgE, IL-4, IL-13, IL-33, TSLP, histamina, bradicinina — é essencial para o desenvolvimento dos biológicos que transformaram o tratamento de doenças alérgicas graves.

Fisiopatologia da Resposta Alérgica Tipo I

A sensibilização alérgica ocorre em duas fases:

Fase de sensibilização: Alérgeno entra em contato com mucosa → capturado por células dendríticas → processado e apresentado a linfócitos T CD4+ naïve → polarização Th2 (IL-4 → IL-4Rα/STAT6 → expressão de GATA-3 → IL-4, IL-5, IL-13) → IL-4 e IL-13 induzem switching de imunoglobulinas em linfócitos B → síntese de IgE específica ao alérgeno → IgE liga-se a receptor FcεRI de alta afinidade em mastócitos tissulares e basófilos circulantes (sensibilização).

Fase efetora (re-exposição): Alérgeno → crosslinking de IgE no FcεRI de mastócitos → desgranulação (histamina, triptase, quimase, prostaglandinas, leucotrienos) → resposta de fase imediata (0-30 min): vasodilatação, edema, contração de musculatura lisa brônquica/intestinal, prurido. Fase tardia (4-12h): migração e ativação de eosinófilos (IL-5), linfócitos T e macrófagos → inflamação crônica.

Mediadores da resposta alérgica:

• Histamina: Amina biogênica (descarboxilação de histidina) liberada por mastócitos → H1R (Gq → IP3/Ca²⁺ → vasodilatação, prurido, broncoconstrição, peristalse), H2R (Gs → AMPc → secreção gástrica), H3R (Gi → pré-sináptico, modula neurotransmissão)
• Leucotrienos (CysLTs): LTC4, LTD4, LTE4 (derivados de ácido araquidônico via 5-LOX/LTC4 sintase) → receptores CysLT1R (musculatura lisa brônquica, vasoconstrição) — 1000× mais potentes que histamina na broncoconstrição
• PGD2: Produzida por mastócitos → CRTH2 (receptor D prostanoide 2) em Th2, eosinófilos, basófilos → quimiotaxia Th2 amplificadora

Alarmes Epiteliais: TSLP, IL-33 e IL-25

As células epiteliais respiratórias e cutâneas respondem a agentes físicos e microbianos liberando "alarminas":

• TSLP (thymic stromal lymphopoietin): Citocina IL-7-like produzida por queratinócitos em resposta a alérgenos, poluentes, proteases → receptor TSLPR/IL-7Rα → JAK1/JAK2/STAT5 em DCs e ILC2 → polarização Th2 e ativação de ILC2 (IL-4, IL-5, IL-13). Tezepelumabe (anti-TSLP) aprovado para asma grave (NAVIGATOR trial).
• IL-33: Citocina de alarme nuclear (IL-1 família) liberada por células epiteliais lesadas → receptor ST2 (IL-1RL1) em mastócitos, basófilos, Th2, ILC2 → produção de IL-4/IL-5/IL-13. Itepekimab (anti-IL-33) aprovado para asma; astegolimab (anti-ST2/IL-33 receptor) em ensaios.
• IL-25 (IL-17E): Epitélio → ILC2 e Th2 → amplificação Th2; basófilos são fonte importante de IL-25.

Urticária Crônica Espontânea (UCE) e Omalizumabe

A urticária crônica espontânea (UCE) — lesões urticariformes e/ou angioedema por > 6 semanas sem causa identificável — afeta ~0,5-1% da população e diminui substancialmente a qualidade de vida. Em 30-50% dos casos, detectam-se autoanticorpos IgG anti-IgE ou anti-FcεRIα (subclasses IgG1/IgG3) → ativam mastócitos diretamente → urticária autoimune (subtipo IIb).

Fisiopatologia molecular: Mastócitos cutâneos ativados (FcεRI ou autoanticorpos) → desgranulação de histamina, PGD2, PAF, LTC4 → vasodilatação dermal + edema (wheal) e eritema (flare).

Tratamento escalonado (EAACI Urticaria Guideline 2022):

1. Anti-H1 de 2ª geração (cetirizina, loratadina, fexofenadina, bilastina): 10-40 mg/dia; não sedativos (baixa penetração BHE). Controla ~50% dos casos.
2. Dose quádrupla de anti-H1: Até 4× a dose padrão — aprovado em guidelines para UCE refratária.
3. Omalizumabe (Xolair®, anti-IgE monoclonal humano, 150-300 mg SC a cada 4 semanas): Aprovado para UCE refratária. Liga-se à IgE circulante livre → reduz IgE disponível para FcεRI → downregulation de FcεRI em mastócitos → redução drástica da ativação. Ensaios ASTERIA I/II e GLACIAL (Maurer et al., NEJM 2013): resolução completa (UAS7=0) em 44-66% com 300 mg vs. 5% placebo. Resposta geralmente em 4-8 semanas; pacientes IgE muito alta respondem melhor.

Biológicos emergentes para UCE:

• Ligelizumabe (anti-IgE com afinidade >50× vs. omalizumabe): Ensaio fase 3 (Magerl et al.) — superior ao omalizumabe em resolução completa (30,8% vs. 18,2% a 12 semanas, P<0,001) porém não aprovado ainda.
• Dupilumabe (anti-IL-4Rα → bloqueia IL-4 e IL-13): Aprovado para dermatite atópica, asma, DRGE; dados emergentes para UCE autoimune tipo II.
• Remibrutinib (inibidor de BTK, Bruton's tyrosine kinase — via de sinalização downstream de FcεRI): Ensaio fase 3 REMIX em andamento para UCE refratária ao omalizumabe.

Angioedema Hereditário (AEH): Bradicinina e C1-Inibidor

O angioedema hereditário (AEH) é uma doença rara autossômica dominante (1:10.000-50.000) causada por deficiência ou disfunção do C1-inibidor (C1-INH, também SERPING1 — serina protease inibidor). O C1-INH regula:

• Sistema de contato (via intrínseca da coagulação): Inibe fator XII ativado (FXIIa) e calicreína plasmática (PKal) → sem C1-INH, FXIIa converte pré-calicreína em calicreína → calicreína cliva cininogênio de alto peso molecular (HMWK) em bradicinina → receptor B2 (BK2R) em células endoteliais → vasodilatação e hiperpermeabilidade vascular → angioedema
• Via do complemento: Inibe C1r/C1s → sem controle, há consumo de C4/C2

A bradicinina (nonapeptídeo: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) é o principal mediador do AEH — diferentemente da urticária histaminérgica, o AEH não responde a anti-histamínicos ou corticosteroides e pode ser fatal por edema de glote (~30-35% mortalidade histórica sem tratamento).

Tipos de AEH:

• Tipo I (~85%): C1-INH reduzido quantitativamente (antígeno e função < 50% do normal)
• Tipo II (~15%): C1-INH presente mas disfuncional (antigênico normal, função < 50%)
• Tipo III (with normal C1-INH): Mutações em FXII (Lys330Glu, Thr328Lys), PLG (plaminogênio), ANGPT1 (angiopoietina-1), KNG1 (cininogênio) — raro, predomina em mulheres, estrogênio-sensível

Tratamentos de Crise

C1-INH concentrado (Berinert®, Cinryze®): Concentrado plasmático derivado de plasma humano; 20 UI/kg IV → inibição imediata de FXIIa e PKal → bloqueio da produção de bradicinina → resolução da crise em 30-120 min. Aprovado por FDA/EMEA para tratamento de crises e profilaxia a curto e longo prazo.

C1-INH recombinante (Ruconest®/Conestat alfa): Produzido no leite de coelhas transgênicas; único C1-INH recombinante aprovado (EU 2010, EUA 2014); dose 50 UI/kg IV; alternativa sem risco de transmissão viral de produtos plasmáticos.

Icatibanto (Firazyr®): Antagonista sintético competitivo do receptor de bradicinina B2 — decapeptídeo (análogo estrutural de bradicinina com substituições Pro³ → Hyp, Phe⁵ → Thi, Ser⁶ → Tic, Phe⁸ → Oic) → bloqueia BK2R sem afetar a bradicinina circulante → reduz vasodilatação e permeabilidade. Dose: 30 mg SC (autoaplicação). Ensaio FAST-3 (Cicardi et al., NEJM 2010): tempo de resolução da crise 2,0h vs. 19,8h com tranexâmico (P<0,001). SC → autoaplicação pelo paciente — autonomia de tratamento domiciliar.

Acetato de ecallantide (Kalbitor®): Inibidor de calicreína plasmática recombinante (proteína de 60 aa com 3 domínios Kunitz derivados de TFPI-2) → bloqueia PKal diretamente → reduz produção de bradicinina. SC 30 mg; aprovado FDA para crises agudas ≥ 12 anos. Risco de reações anafiláticas ~3% → apenas em ambiente clínico supervisionado (nos EUA).

Plasma fresco congelado (PFC): Fonte de C1-INH — alternativa de resgate quando concentrado de C1-INH não disponível; contém também FXII, pré-calicreína e HMWK (potencial paradoxo de piora transitória).

Profilaxia de Longo Prazo do AEH

Lanadelumabe (Takhzyro®): Anticorpo monoclonal humano anti-PKal (calicreína plasmática) — 300 mg SC a cada 2-4 semanas → bloqueia conversão de pré-calicreína em PKal ativa → bloqueia geração de bradicinina a montante. Ensaio HELP OLE (Banerji et al., NEJM 2018): redução de 87% na taxa anual de ataques vs. placebo (0,26 vs. 1,97 ataques/mês, P<0,001). Aprovado FDA 2018, EMA 2018. Preferido sobre profilaxia com androgênios pela segurança.

Berotralstat (Orladeyo®): Inibidor oral de PKal (comprimido 150 mg/dia) → primeiro tratamento oral para profilaxia de AEH. Ensaio APeX-2 (Zuraw et al., NEJM 2020): redução de 44% na taxa de ataques vs. placebo (0,95 vs. 1,65/mês, P=0,002). Alternativa prática para pacientes que preferem via oral.

C1-INH SC (HAEGARDA®): C1-INH plasmático SC 60 UI/kg 2×/semana → profilaxia. Menor impacto que concentrado IV, autoaplicação mais conveniente.

Androgênios atenuados (danazol, stanozolol, metiltestosterona): Aumentam transcrição hepática de C1-INH → reduzem frequência de crises. Históricos mas com efeitos androgênicos significativos (virilização, hepatotoxicidade, dislipidemia) — substituídos por biológicos modernos.

Anafilaxia: Epinefrina e Mecanismos

A anafilaxia é a emergência alérgica mais grave — reação sistêmica rápida, potencialmente fatal, mediada (principalmente) por IgE. Causas: alimentos (amendoim, castanhas, frutos do mar, leite, ovo), veneno de inseto (abelhas, vespas), látex, medicamentos (penicilinas, AINEs, radiocontraste), exercício, idiopática.

A epinefrina (adrenalina, 0,3-0,5 mg IM na face lateral da coxa, disponível em auto-injetor EpiPen®) é o único tratamento eficaz para anafilaxia: β2-agonismo → broncodilatação; α1-agonismo → vasoconstricção → reverte hipotensão; β1-agonismo → inotropia; α1 + β2 em mastócitos → inibição da desgranulação (reduz mediadores adicionais).

A segunda dose de epinefrina IM deve ser aplicada em 5-15 min se sem melhora; adrenalina IV (bolus 10-50 µg + infusão 1-10 µg/min) em parada cardiorrespiratória. Anti-histamínicos H1+H2 e corticosteroides são adjuvantes — não substituem a epinefrina.

Reação bifásica: Segunda onda de sintomas em 8-72h após resolução inicial (15-20% dos casos) — mecanismo: fase tardia mediada por eosinófilos e Th2; observação hospitalar de 4-8h após anafilaxia grave.

Imunoterapia Alergênica (ITA)

A ITA subcutânea (ITSC, "vacina antialérgica") — administração gradualmente crescente de extrato alergênico padronizado → indução de tolerância imunológica: aumento de IgG4 bloqueadora (competidora de IgE), células T regulatórias (Treg), IL-10 e TGF-β, redução de Th2/ILC2. Eficácia demonstrada em rinite alérgica, asma alérgica leve-moderada, alergia a veneno de inseto (prevenção de anafilaxia futura em > 95%).

A imunoterapia sublingual (ITSL) — comprimidos ou gotas diários de alérgeno — demonstrou eficácia equivalente à ITSC em rinite alérgica (meta-análise Cochrane) com melhor perfil de segurança (reações sistêmicas raras vs. 0,1-0,2% de anafilaxia com ITSC).

Biossimilares e imunoterapia oral: A imunoterapia oral para amendoim (AR101/Palforzia®, aprovado FDA 2020) demonstrou tolerância a 300 mg de amendoim em 67% vs. 4% placebo após 12 meses — não é "cura" mas aumenta o limiar de reação em crianças com alergia severa.

Referências Científicas

1. Maurer M et al. (ASTERIA II). Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. *NEJM*. 2013;368(10):924-935. PMID: 23432142
2. Cicardi M et al. (FAST-3). Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema. *NEJM*. 2010;363(6):532-541. PMID: 20818856
3. Banerji A et al. (HELP OLE). Lanadelumab for hereditary angioedema. *NEJM*. 2018;379(13):1268. PMID: 30281996
4. Zuraw BL et al. (APeX-2). Oral plasma kallikrein inhibitor berotralstat for hereditary angioedema. *NEJM*. 2020;383(26):2556-2567. PMID: 33369355
5. Simons FE et al. World Allergy Organization Anaphylaxis Guideline. *WAO J*. 2011;4(2):13-37. PMID: 23268454
6. Magerl M et al. Ligelizumab for urticaria. *NEJM Evid*. 2022;1(10). doi:10.1056/EVIDoa2200047
7. Swaminathan A et al. Tezepelumab in severe asthma. *Expert Opin Biol Ther*. 2022;22(2):161-168. PMID: 35012379
8. Burks AW et al. (PALISADE). Oral immunotherapy for treatment of egg allergy in children. *NEJM*. 2012;367(3):233-243. PMID: 22808958

Artigos Relacionados

Explore nosso Hub de Imunidade para aprofundar o entendimento sobre peptídeos nesta área.

• Peptídeos para Imunidade Baixa
• VIP Peptídeo: Para Que Serve