O Que é Peptídeo YY
O Hormônio do Intestino Distal
PYY (Peptídeo YY / Peptide YY):
- Peptídeo de 36 aminoácidos (PYY 1-36)
- Membro da família PP (Polipeptídeo Pancreático): Estrutura de "hairpin" em PP-fold
- "YY" refere-se às tirosinas (Y = Tyr) na posição 1 e 36
- Secretado pelas células L enteroendócrinas: Íleo, cólon, reto
- Também presente em neurônios do SNC (cerebelo, hipotálamo)
Forma bioativa — PYY(3-36):
- DPP-IV (Dipeptidil Peptidase IV) cliva os 2 primeiros aminoácidos (Tyr-Pro) do PYY(1-36)
- PYY(3-36) = forma predominante na circulação (2/3 do PYY plasmático)
- PYY(3-36) tem alta seletividade para Y2R (vs. PYY(1-36) que liga todos Y1-Y5)
Cinética:
- Secreção começa 15-30 minutos após início de refeição (antes de alimento chegar ao íleo!)
- Pico: 30-90 minutos pós-prandial
- Mecanismo de secreção precoce: Sinal neural/hormonal da fase cefálica e gástrica antecipa chegada de nutrientes
- Meia-vida plasmática: ~10-12 minutos
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Receptores NPY
Y1R vs. Y2R: Ações Opostas
Família de Receptores NPY (Neuropeptídeo Y):
- 5 receptores (Y1R-Y5R), todos acoplados a Gi/Go (→ inibem AMPc)
- Ligantes: NPY (36 aa), PYY(1-36), PYY(3-36), Polipeptídeo Pancreático (PP)
Y1R:
- Alta afinidade para NPY e PYY(1-36)
- Localização principal: Pós-sináptico no hipotálamo
- Ação: Orexigênico (estimula apetite)
- NPY age principalmente via Y1R → NPY é o maior estimulador de apetite no hipotálamo
Y2R:
- Alta seletividade para PYY(3-36) (maior do que para PYY(1-36))
- Localização: Pré-sináptico nos neurônios NPY do ARC (núcleo arqueado)
- Ação: Inibe a liberação de NPY → menos estimulação Y1R → menos apetite
- PYY(3-36) age via Y2R → *inibição do inibidor do inibidor* → SACIEDADE
Y4R:
- Ligante: Polipeptídeo Pancreático (PP)
- Relacionado à saciedade, mas papel menor
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Mecanismo de Saciedade por PYY
O Freio Ileal
"Ileal Brake" (Freio Ileal):
- Reflexo fisiológico: Nutrientes não absorvidos que chegam ao íleo distal → sinais hormonais (PYY, GLP-1, Peptídeo L) → inibem trânsito GI proximal + estimulam saciedade
- Evolutivo: "Freia" a ingestão quando o intestino distal ainda está processando a refeição anterior
Mecanismo hipotalâmico de PYY(3-36): ``` PYY(3-36) pós-prandial → Y2R (pré-sináptico) em neurônios NPY/AgRP do ARC ↓ Inibe liberação de NPY e AgRP (orexigênicos) ↓ NPY ↓ → menos ativação Y1R no LH → menos fome AgRP ↓ → menos inibição de POMC → mais α-MSH → mais saciedade via MC4R ```
Via vagal:
- PYY(3-36) também age diretamente em receptores Y2R em fibras vagais aferentes
- Sinal vagal → NTS → área postrema → hipotálamo → saciedade
**Batterham RL et al. (*Nature*, 2002)** — Estudo pioneiro:
- PYY(3-36) infundido em humanos em jejum por 90 minutos
- Ingestão alimentar na sequência (buffet): −33% vs. placebo
- Efeito por 12 horas
- Obesos também responderam (mas em menor magnitude) — alguma resistência à PYY
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PYY e Cirurgia Bariátrica
O Mecanismo Hormonal do Sucesso
Por que bypass gástrico (RYGB) funciona além da restrição?:
- Antes de RYGB: Alimento digerido lentamente → pouco PYY e GLP-1
- Depois de RYGB: Alimento vai direto do estômago reduzido para jejuno/íleo → células L estimuladas precocemente e intensamente
Dados de PYY pós-RYGB:
- Cummings DE et al. (*NEJM*, 2003): 6 meses pós-RYGB: PYY pós-prandial 3× mais alto vs. pré-cirurgia
- PYY elevado pós-cirurgia → Contribui para: saciedade aumentada, menos fome, perda de peso sustentada
Comparação com banda gástrica (LAGB):
- LAGB = restrição mecânica apenas (sem rerouting intestinal)
- LAGB: PYY pós-prandial NÃO muda significativamente
- Por isso: RYGB → mais saciedade e melhor perda de peso a longo prazo vs. LAGB
- Confirma: O benefício hormonal do RYGB é real
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Por Que PYY Não Virou Medicamento?
O Problema do Desenvolvimento
Tentativa Pharmos/Nastech/Emisphere (anos 2000):
- PYY(3-36) nasal spray: Primeiros estudos promissores
- Problema: Desenvolvimento abandonado por náusea intensa dose-dependente (PYY em excesso → estômago → náusea)
- Dificuldade de separar efeito de saciedade de efeito de náusea (que também reduz ingestão)
Versus GLP-1 agonistas (semaglutida):
- GLP-1 agonistas conseguiram superar o problema de náusea com titulação
- PYY(3-36): Janela terapêutica mais estreita
- Estratégia atual: Combinações (PYY + GLP-1 = candidatos biofarmacêuticos)
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Comparação entre Hormônios de Saciedade
| Hormônio | Origem | Estímulo | Receptor Chave | Latência | |---------|--------|---------|---------------|---------| | CCK | Duodeno (células I) | Gordura + Proteína | CCK1R (vagal) | 5-15 min | | GLP-1 | Íleo/cólon (células L) | Carboidratos + Gordura | GLP-1R (cérebro + vagal) | 15-30 min | | PYY(3-36) | Íleo/cólon (células L) | Gordura + Proteína | Y2R (ARC) | 15-60 min | | Grelina | Estômago (células X/A) | Jejum (INIBIDO por comida) | GHS-R1a | Pré-prandial | | Leptina | Tecido adiposo | Quantidade de gordura | Ob-R (hipotálamo) | Horas/dias |
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Referências
- Batterham RL, et al. "Gut hormone PYY(3-36) physiologically inhibits food intake." *Nature.* 2002;418(6898):650–654.
- Cummings DE, et al. "Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery." *N Engl J Med.* 2002;346(21):1623–1630.
- le Roux CW, et al. "Gut hormone profiles following bariatric surgery favor an anorectic state, facilitate weight loss, and improve metabolic parameters." *Ann Surg.* 2006;243(1):108–114.
- Rehfeld JF. "Cholecystokinin and the vagal afferent system." *Regul Pept.* 2011;169(1-3):11–14.
- Holst JJ. "The physiology of glucagon-like peptide 1." *Physiol Rev.* 2007;87(4):1409–1439.
- Muñoz-Garach A, et al. "Nutritional phenotypes and gut hormones after bariatric surgery." *Eur J Clin Nutr.* 2020;74(3):383–390.