PCSK9 Inibidores: Alirocumabe, Evolocumabe, Inclisiran (siRNA) — LDL, Lipoproteínas e Peptídeos Cardiológicos

PCSK9: Biologia e Papel na Homeostase do LDL

Descoberta de PCSK9

PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9):

• Descoberta: 2003 por Abifadel et al. — mutações de ganho de função (GOF) → hipercolesterolemia familiar grave
• Gene: cromossomo 1p32.3; expresso principalmente no fígado (hepatócitos) + intestino delgado + rim
• Proteína: 692 aminoácidos; domínio sinal + pró-domínio + domínio catalítico + domínio C-terminal (CHRD)
• Secreção: PCSK9 autoclivada no RE → pró-domínio permanece ligado → forma complexo não-catalítico secretado

Mecanismo de ação:

• PCSK9 secretada → liga-se ao LDLR (receptor de LDL) no domínio EGF-A
• Complexo PCSK9-LDLR internalizado em endossomo → PCSK9 impede reciclagem de LDLR
• Resultado: LDLR vai para lisossoma e é degradado → menos LDLR na superfície → menos captação de LDL-C → LDL-C sobe
• Sem PCSK9: LDLR reciclado 50–100 vezes → muito mais captação de LDL

Variações genéticas naturais:

• GOF (gain-of-function): D374Y (muito grave; LDL >500 mg/dL); S127R; D129G → mais PCSK9 ativa → mais degradação de LDLR → HF grave
• LOF (loss-of-function): Y142X; C679X; R46L (população negra EUA 2–3%) → menos PCSK9 → mais LDLR → LDL muito baixo
• Portadores LOF PCSK9 naturais: LDL 28% menor → 88% menos eventos coronários em 15 anos (Cohen JC, NEJM 2006)
• Validação genética antes de desenvolver os inibidores

Regulação de PCSK9 pela Dieta e Estatinas

Regulação de PCSK9:

• Jejum: PCSK9 diminui → mais LDLR → LDL-C cai
• Dieta rica em carboidratos: PCSK9 aumenta (insulina estimula PCSK9 via SREBP-1c)
• Estatinas: inibem HMGCR → menos colesterol → SREBP-2 ativado → induz LDLR e também PCSK9
• Paradoxo das estatinas: aumentam PCSK9 → atenua o efeito de LDLR → por isso redução de LDL com estatinas é 30–50%, não 80%

Combinação estatina + inibidor de PCSK9:

• Estatina: aumenta LDLR e PCSK9
• Inibidor PCSK9: bloqueia PCSK9 mesmo quando ela está alta
• Resultado: muito mais LDLR (efeito aditivo) → redução de LDL-C de 50–65% adicional

Alirocumabe (Praluent)

Farmacologia

Alirocumabe:

• Anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humano (phage display)
• Alvo: PCSK9 humana — inibe ligação de PCSK9 ao LDLR
• Dose: 75 mg ou 150 mg subcutâneo a cada 2 semanas
• Meia-vida: ~17–20 dias (IgG)
• Redução de LDL-C: 40–60% vs. placebo (em adição à terapia de base com estatinas)

Mecanismo detalhado:

• Alirocumabe → se liga ao domínio catalítico de PCSK9 → estérico — impede PCSK9 de se ligar ao LDLR
• Mais LDLR disponível → mais LDL-C capturado no fígado → LDL-C sérico reduzido

ODYSSEY OUTCOMES (2018 — NEJM)

ODYSSEY OUTCOMES:

• Delineamento: 18.924 pacientes, SCA recente (últimas 4 semanas a 1 ano); alirocumabe 75 mg bi-semanal vs. placebo; mediana de follow-up 2,8 anos
• LDL-C baseline: 87,5 mg/dL (já em estatina de alta intensidade); LDL-C alvo: <50 mg/dL
• LDL-C durante estudo: 53,3 mg/dL (alirocumabe) vs. 101,4 mg/dL (placebo)
• Desfecho primário (MACE — morte cardiovascular + IAM + AVC + angina instável):

- Alirocumabe: 9,5%; Placebo: 11,1% — HR 0,85 (IC 95% 0,78–0,93; p<0,001)

• Mortalidade por todas as causas: 3,5% (alirocumabe) vs. 4,1% (placebo) — redução numérica mas p=0,026 (limítrofe)
• Benefício maior em: LDL basal alto (>100 mg/dL) → nesse subgrupo HR ~0,76
• Aprovação FDA 2015; indicação: HF + intolerância às estatinas + prevenção cardiovascular secundária

Evolocumabe (Repatha)

Farmacologia

Evolocumabe:

• Anticorpo monoclonal IgG2 totalmente humano
• Dose: 140 mg SC cada 2 semanas OU 420 mg SC mensal (autoinjector mensal)
• Meia-vida: ~11–17 dias
• Redução de LDL-C: 50–60% em adição à estatina de alta intensidade

FOURIER Trial (2017 — NEJM)

FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk):

• Delineamento: 27.564 pacientes, DCV estabelecida + LDL ≥70 mg/dL em estatina; evolocumabe vs. placebo; mediana 2,2 anos
• LDL-C: 30 mg/dL (evolocumabe) vs. 92 mg/dL (placebo) — redução de 59%
• Desfecho primário (MACE-5: MCV + IAM + AVC + hospitalização por angina + revascularização):

- Evolocumabe: 9,8%; Placebo: 11,3% — HR 0,85 (p<0,001)

• Desfecho secundário principal (MCV + IAM + AVC):

- Evolocumabe: 5,9%; Placebo: 7,35% — HR 0,80 (p<0,001) — maior benefício

• Sem aumento de efeitos adversos neurológicos, cognição, DM tipo 2 com LDL muito baixo

GLAGOV substudo (IVUS):

• IVUS (ultrassom intravascular) em pacientes do FOURIER: evolocumabe → redução de placa (regressão aterosclerótica)
• LDL-C 36,6 mg/dL → PAV (Percent Atheroma Volume) regrediu 0,95%

Evolocumabe em HF (Hipercolesterolemia Familiar)

Hipercolesterolemia Familiar:

• HF heterozigótica (HeFH): 1:250; LDL 190–400 mg/dL; mutações LDLR (80%) + APOB + PCSK9 (GOF)
• HF homozigótica (HoFH): 1:300.000; LDL 400–1000 mg/dL; dois alelos LDLR mutados
• Em HoFH: PCSK9 inibidores menos eficazes (LDLR praticamente ausente) — usados com lomitapida ou aférese

TESLA B trial (evolocumabe em HoFH):

• Redução de LDL-C: 30,9% (maior se há algum LDLR residual) vs. nenhuma em LDLR-negativo total

Inclisiran: siRNA Anti-PCSK9

Mecanismo de RNA Interferência

siRNA (Small Interfering RNA):

• RNA dupla fita (21–23 nt); degradado por DICER → forma RISC (RNA-Induced Silencing Complex) com Ago2
• Ago2 + siRNA → reconhece mRNA complementar de PCSK9 → cliva mRNA → sem tradução → sem proteína PCSK9
• Silenciamento pós-transcricional direto na fonte de produção (hepatócito)

Inclisiran:

• siRNA quimicamente modificado (fitas estabilizadas por substituições de flúor e metóxi + fosfotionatos na extremidade)
• Conjugado com GalNAc (N-acetilgalactosamina) × 3: liga receptor ASGPR (asialoglycoprotein receptor) nos hepatócitos → endocitose hepática seletiva
• Dose: 284 mg SC na semana 0, semana 3 meses, depois cada 6 meses (injeção semestral)
• Ação sustentada: siRNA não rapidamente degrado em hepatócitos → 3–6 meses de silenciamento

Vantagem do siRNA sobre anticorpos:

• Dosagem semestral vs. quinzenal/mensal → maior aderência
• Produção mais barata (síntese química vs. cultivo celular de anticorpos)
• Ação intracelular — silencia PCSK9 antes de ser secretada

ORION Programa Clínico

ORION-10 (2020 — NEJM) e ORION-11:

• 1.561 (ORION-10) + 1.617 (ORION-11) pacientes; ASCVD + LDL ≥70 mg/dL em estatina
• Inclisiran 284 mg SC (d1, d90, d270, d450...)
• Redução de LDL-C aos 510 dias: 52% (ORION-10) e 50% (ORION-11) vs. placebo
• PCSK9 reduzido: 74% (ORION-10); 75% (ORION-11)
• Tolerabilidade: reações no local de injeção (2,6%); sem off-targets hepáticos/renais

ORION-4 e VICTORION-2 PREVENT:

• ORION-4 (15.000 pacientes; secundária; em andamento → resultados cardiovasculares duros)
• VICTORION-2 PREVENT: inclisiran vs. placebo em risco muito alto; publicação em andamento

FDA e EMA:

• FDA: aprovado dezembro 2021 (Leqvio) para HeFH + DCV estabelecida com LDL ≥70 mg/dL em estatina máxima tolerada
• EMA: aprovado dezembro 2020

Comparação: Anticorpos vs. siRNA

| Característica | Alirocumabe/Evolocumabe | Inclisiran | |---|---|---| | Mecanismo | Inibe PCSK9 extracelular | Silencia mRNA PCSK9 intracelular | | Frequência | Cada 2 semanas / mensal | Cada 6 meses | | Redução LDL-C | 50–60% | 50–55% | | Vantagem | Evidência CV hard (MACE) | Aderência (2×/ano) | | Limitação | Custo alto + frequência | Dados CV duros pendentes | | Anticorpo/molécula | IgG proteína | siRNA + GalNAc |

Outros Alvos Peptídicos no Metabolismo Lipídico

Apolipoprotein C-III (ApoC-III):

• Inibidor de lipase de lipoproteínas → eleva triglicerídeos
• Volanesorsen (ASO anti-APOC3): aprovado para hipertrigliceridemia familiar severa
• Eplontersen (ASO novo GalNAc conjugado): em trials fase 3

Angiopoietin-like proteins (ANGPTL3/4/8):

• ANGPTL3: inibe lipase hepática + lipase de lipoproteínas → eleva LDL + TG
• Evinacumab: anticorpo anti-ANGPTL3; aprovado em HoFH (LDLR-nulos! funciona sem LDLR)
• Mecanismo diferente de PCSK9 → complementar em HoFH

Referências

1. Sabatine MS, et al. "Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease (FOURIER)." *N Engl J Med*. 2017;376(18):1713-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664

1. Schwartz GG, et al. "Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome (ODYSSEY OUTCOMES)." *N Engl J Med*. 2018;378(22):2089-99. DOI: 10.1056/NEJMoa1801174

1. Ray KK, et al. "Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol (ORION-10 and ORION-11)." *N Engl J Med*. 2020;382(16):1507-19. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387

1. Cohen JC, et al. "Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease." *N Engl J Med*. 2006;354(12):1264-72. DOI: 10.1056/NEJMoa054013

1. Abifadel M, et al. "Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia." *Nat Genet*. 2003;34(2):154-6. DOI: 10.1038/ng1161

1. Nicholls SJ, et al. "Effect of Evolocumab on Coronary Plaque Composition (GLAGOV)." *J Am Coll Cardiol*. 2016;67(24):2800-9. DOI: 10.1016/j.jacc.2016.03.520

1. Raal FJ, et al. "Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia." *N Engl J Med*. 2020;382(16):1520-30. DOI: 10.1056/NEJMoa1913805

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