Orexina/Hipocretina: Narcolepsia, Suvorexante e Lemborexante — Sistema de Vigília e Peptídeos do Sono

Sistema de Orexina/Hipocretina: O Interruptor da Vigília

Descoberta Paralela

Nomenclatura dupla: Dois grupos independentes descobriram o mesmo neuropeptídeo em 1998:

• De Lecea et al. (*PNAS* 1998): chamaram de "hipocretina" (por ser produzido no hipotálamo — *hypo*thalamus + *incretin*)
• Sakurai T et al. (*Cell* 1998): chamaram de "orexina" (do grego *orexis* = apetite, pois estimulava ingestão em ratos)
• Hoje: os dois nomes são usados indistintamente; "orexina" prevalece na clínica de sono; "hipocretina" na neurologia

Estrutura e Biologia

Dois peptídeos:

• Orexina A (OxA / Hypocretin-1): 33 aminoácidos; N-terminal piroglutamato; C-terminal amidado; 2 pontes dissulfeto
• Orexina B (OxB / Hypocretin-2): 28 aminoácidos; linear; N-terminal piroglutamato; amidado C-terminal
• Ambas derivadas do pré-pro-orexina (131 aminoácidos)

Origem:

• Produzidas exclusivamente em neurônios do hipotálamo lateral e perifórnical (LH/PF)
• Apenas 10.000–70.000 neurônios em humanos (em ratos: ~3.000)
• Neurônios orexinérgicos: projetam para TODA extensão do SNC (locus coeruleus, dorsal raphe, TMN, PPT/LDT, tronco, medula)

Receptores:

• OX1R (OxR1): alta afinidade para OxA >> OxB; distribuição: locus coeruleus (LC), hipocampo, córtex frontal
• OX2R (OxR2): igual afinidade para OxA e OxB; distribuição: núcleo tuberomamilar (TMN), núcleos da rafe, LC
• Ambos: acoplados à Gq (via IP3 + Ca²⁺ → excitação neuronal)

A Função da Orexina: Muito Mais Que Vigília

Promoção de vigília:

• OxA e OxB → LC (noradrenalina), dorsal raphe (serotonina), TMN (histamina), neurônios colinérgicos PPT/LDT
• Ativação desses neurônios → mantêm estado de vigília (arousal)
• Inibição de núcleos de sono (núcleo preóptico ventrolateral — VLPO) → impede sono

Regulação do REM:

• Orexina suprime sono REM específicamente: inibe neurônios colinérgicos subLDT → sem atonia muscular (acaba com cataplexia em vigília)
• Sem orexina: intrusão de REM em vigília → cataplexia (atonia muscular súbita)

Outros papéis:

• Apetite: OxA → aumento de apetite (em ratos); em humanos, efeito modesto e indireto
• Analgesia: OxA ativa neurônios no núcleo parabraquial → atenuação de dor
• Recompensa: OxA no VTA (área tegmental ventral) → dopamina → comportamento de busca/recompensa
• Ansiedade: OxA no amígdala → resposta de luta ou fuga

Narcolepsia: Deficiência de Orexina

Tipos de Narcolepsia

Narcolepsia tipo 1 (NT1) — com cataplexia:

• Definição: hipersonolência diurna + cataplexia + deficiência documentada de orexina-A em LCR (< 110 pg/mL)
• Prevalência: 0,02–0,04% da população (25–50/100.000)
• Causa: destruição autoimune de neurônios orexinérgicos (redução de 80–90% dos neurônios LH/PF)
• Evidência autoimune: HLA DQB1*06:02 em > 90% dos pacientes (vs. 12–38% na população geral)
• Anticorpos anti-Trib2 (tribbles homologue 2): marcador — proteína expressa em neurônios orexinérgicos

Narcolepsia tipo 2 (NT2) — sem cataplexia:

• Hipersonolência sem cataplexia; LCR orexina normal ou intermediária
• Fisiopatologia menos clara; alguns podem ter perda parcial de neurônios orexinérgicos

A Tétrade Clássica (NT1)

1. Hipersonolência diurna excessiva (HDE): sono irresistível mesmo após noite de sono adequada; ataques de sono
2. Cataplexia: perda súbita de tônus muscular precipitada por emoção (riso, surpresa, raiva) → colapso total ou parcial; consciência mantida
3. Paralisia do sono: impossibilidade de mover-se ao adormecer ou acordar (transição vigília-sono)
4. Alucinações hipnagógicas/hipnopômpicas: alucinações vívidas ao adormecer ou acordar

Tratamento da Narcolepsia

Para hipersonolência:

• Modafinil/armodafinil: promotor de vigília; mecanismo incerto (inibe DAT + NET)
• Solriamfetol (Sunosi): inibidor dual de recaptação de DA e NE; aprovado FDA 2019
• Oxibato de sódio (Xyrem): GHB; melhora sono noturno e reduz cataplexia + HDE; controlado

Para cataplexia:

• Venlafaxina, clomipramina: suprimem REM (via serotonina + noradrenalina)
• Oxibato de sódio: mais efetivo (reduz cataplexia em 65–80%)
• Pitolisant (Wakix): antagonista/agonista inverso de H3R (histamina) → aumenta histamina → vigília + reduz cataplexia

Orexina substitutiva (futuro):

• TAK-994 (Takeda): agonista OX2R seletivo, oral; fase 2: melhora HDE e cataplexia em NT1
• Potencial: restaura função do circuito de vigília sem os efeitos de anfetaminas

Antagonistas de Receptor de Orexina (DORAs): Insônia

O Problema da Insônia

Insônia crônica:

• Prevalência: 10–15% dos adultos (definição rigorosa); 30% em algum grau
• Terapia de 1ª linha: TCC-I (Terapia Cognitivo-Comportamental para Insônia) — superior a medicamentos a longo prazo
• Tratamento farmacológico clássico: benzodiazepínicos (BZD) + "Z-drugs" (zolpidem) — agonistas GABA-A
• Problemas de BZD/Z-drugs: tolerância, dependência, memória, queda em idosos

Problema central:

• BZD/Z-drugs: suprimem globalmente o SNC (sedativos gerais) → memória, motor, respiração afetados
• Ideal: inibir especificamente o sistema de vigília (orexina) sem sedação generalizada

Suvorexante (Belsomra — MSD)

Farmacologia:

• DORA (Dual Orexin Receptor Antagonist): bloqueia OX1R e OX2R simultaneamente
• Dose: 10 mg (recomendada), 15–20 mg (permitido); máx 20 mg/noite
• Meia-vida: ~12h (potencial de residual diurno)
• Aprovação FDA: agosto 2014 — primeiro DORA aprovado nos EUA

Eficácia:

• Trials pivotais MICRO-1 e MICRO-2 (N=1.021): suvorexante 15/20 mg vs. placebo
• Latência para dormir: redução de ~6 min vs. placebo (p<0,001)
• Tempo acordado após início do sono (WASO): redução de 28 min vs. placebo (p<0,001)
• Tempo total de sono (PSG): aumento de 23 min vs. placebo

Comparação com zolpidem:

• Suvorexante não piora equilíbrio (teste de Romberg) vs. zolpidem piora
• Sem evidência de dependência em estudos formais de abuso

Adversos principais:

• Sonolência residual (10%): ocorre, especialmente com 15–20 mg
• Suicidality/depressão: black box warning (FDA) — sem causalidade comprovada mas monitorar
• Parassonias complexas (sonambulismo, alimentação noturna): risco menor que zolpidem

Lemborexante (Dayvigo — Eisai)

Farmacologia:

• DORA dual OX1R + OX2R; maior afinidade para OX2R (talvez mais efeito em sono)
• Dose: 5 mg ou 10 mg; meia-vida mais curta que suvorexante (~17h; mas pico de efeito mais curto → menos residual)
• Aprovação FDA: dezembro 2019

Eficácia (trial SUNRISE-1, PSG):

• SUNRISE-1 (N=291): lemborexante 10 mg vs. zolpidem ER 6,25 mg vs. placebo
• LPS (latência subjetiva): lemborexante 10 mg = zolpidem (melhor que placebo)
• WASO: lemborexante 10 mg superior a zolpidem em WASO na segunda metade da noite
• SUNRISE-2 (N=900, 6 meses): lemborexante 5 e 10 mg vs. zolpidem e placebo; ambas doses superiores a placebo e não inferiores a zolpidem
• Idosos: perfil mais seguro para quedas que zolpidem (trial SUNRISE-2 subgrupo 65+)

Daridorexant (Quviviq — Idorsia)

Mais novo DORA:

• Aprovação FDA: janeiro 2022
• Dose: 25 ou 50 mg
• Meia-vida: ~8h (menor residual diurno)
• Trial RESTORA (N=930): redução de WASO e LPS vs. placebo com efeito sustentado até 3 meses
• Melhora de daytime functioning em pacientes com insônia (endpoint adicional vs. outros DORAs)

GLP-1 RA e Sono

GLP-1 Melhora o Sono?

Dados de trials:

• SELECT (cardiovascular, N=17.604): semaglutida → melhora de apneia do sono (confoundeada pela perda de peso)
• SURMOUNT-OSA (tirzepatida): aprovação FDA 2024 para apneia do sono obstrutiva em obesos — redução de 47% de IAH
• Mecanismo: perda de gordura em pescoço + faríngea → menos colapso de via aérea → apneia melhora

GLP-1 e vigília noturna:

• Relatórios pós-marketing: alguns pacientes relatam menos fragmentação do sono
• Mecanismo hipotético: menos dor musculoesquelética + menos nictúria + menos hipoglicemia noturna → menos despertares

Sono e GH Pulsátil

Relação sono + GH:

• GH pulsátil noturno: 80% da secreção de GH diária ocorre em 3–5 pulsos durante sono de ondas lentas (N3)
• Privação de sono → menos N3 → menos GH → IGF-1 ↓ → sarcopenia + RI a longo prazo
• Boa noite de sono: crítico para maximizar GH endógeno (mais que secretagogos em muitos casos)
• Intervenção: otimizar sono (TCC-I, DORA se necessário) → benefício metabólico real

Referências

1. Sakurai T, et al. "Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior." *Cell*. 1998;92(4):573-85. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)80949-6

1. de Lecea L, et al. "The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity." *Proc Natl Acad Sci USA*. 1998;95(1):322-7. DOI: 10.1073/pnas.95.1.322

1. Peyron C, et al. "A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains." *Nat Med*. 2000;6(9):991-7. DOI: 10.1038/79690

1. Herring WJ, et al. "Suvorexant in Patients with Insomnia: Results from Two 3-Month Randomized Controlled Clinical Trials." *Biol Psychiatry*. 2016;79(2):136-48. DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.10.003

1. Murphy P, et al. "Lemborexant, a Dual Orexin Receptor Antagonist (DORA) for the Management of Insomnia Disorder." *Clin Pharmacol Drug Dev*. 2017;6(6):608-23. DOI: 10.1002/cpdd.357

1. Morin CM, et al. "Daridorexant, a new dual orexin receptor antagonist to treat insomnia disorder." *Ann Neurol*. 2020;88(6):1153-69. DOI: 10.1002/ana.25932

1. Van Cauter E, et al. "Metabolic consequences of sleep and sleep loss." *Sleep Med*. 2008;9(Suppl 1):S23-8. DOI: 10.1016/S1389-9457(08)70013-3

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