Obesidade e Eixo Neuroendócrino: Leptina, Grelina, NPY/AgRP, Melanocortina MC4R, Setmelanotida e Tirzepatida GIP+GLP-1

Eixo Adipostático: Leptina e Insulina

Leptina: Adipocina do Tecido Adiposo

Leptina:

• Proteína de 167 aa; codificada pelo gene LEP; produzida pelo tecido adiposo branco em proporção à massa adiposa
• Sinal de longo prazo da adiposidade: leptina sobe com mais gordura → sinaliza para o hipotálamo → suprime fome + aumenta gasto energético
• Receptor de leptina (LEPR / OB-R): receptor de citocina classe I; 6 isoformas (LEPRa-f); LEPRb é a isoforma longa de sinalização
• Sinalização no hipotálamo:

1. Leptina → liga LEPRb (homodímero) → transativação de JAK2 2. JAK2 → fosforila STAT3 → dímero STAT3 → translocação nuclear 3. STAT3 → ativa gene POMC (pro-opiomelanocortina); reprime genes NPY + AgRP → menos fome 4. STAT3 também → SOCS3 (supressor de sinalização de citocinas) → feedback inibitório

Resistência à Leptina:

• Obesidade → hiperaleptinemia → downregulation de LEPRb → resistência à leptina (similar à resistência à insulina)
• Mecanismos: SOCS3 constitutivo; PTP1B (fosfatase de tirosina) desfosforila JAK2; inflamação hipotalâmica (TNF-α, IL-6)
• Resultado: hipotálamo não "vê" o sinal de saciedade apesar de mais gordura → ciclo vicioso

Deficiência de leptina (ob/ob mice, raro em humanos):

• Humanos com mutações bialélicas no LEP: obesidade grave desde infância, hiperfagia, disfunção gonadal
• Tratamento: metreleptina (leptina recombinante SC) → dramática redução de peso e normalização hormonal

Insulina e Hipotálamo

Insulina central:

• Receptores de insulina (IR) no hipotálamo (ARC, VMH)
• Insulina central: sinalização IRS-1/IRS-2 → PI3K → PIP3 → Akt → FoxO1 inibido → menos transcrição de NPY/AgRP
• Resistência à insulina central: pode coexistir com resistência periférica → mais fome + menos saciedade

Grelina: Hormônio da Fome

Farmacologia da Grelina

Grelina:

• 28 aa; produzida principalmente pelas células X/A do fundo gástrico
• Única hormona circulante acilada: grelina ativa tem octanoil (C8) no Ser3 (n-octanoil grelina acilada) — essencial para a atividade
• Enzima: GOAT (Grelina O-Acil Transferase) adiciona octanoil → grelina acilada ativa
• Des-acil grelina: maioria circulante (~80%); sem atividade no GHSR (mas com outros efeitos)

Receptor GHS-R1a (Growth Hormone Secretagogue Receptor):

• GPCR Gq/Gi; expresso em: hipotálamo (ARC — alvo principal), hipófise, vagal aferentes
• Grelina → GHSR1a no ARC → ativa NPY/AgRP neurônios → estimula fome (OREXIGÊNICO)
• Grelina → GHSR1a na hipófise → libera GH (pulsátil)
• Pico de grelina: PRÉ-PRANDIAL (antes das refeições) → sinal de fome; cai após comer
• Grelina + dieta hipocalórica: nível de grelina SOBE (adaptação ao déficit calórico) → dificulta manutenção do peso → mecanismo evolutivo de sobrevivência

Antagonistas de grelina e análogos:

• YIL781 / GHSR1a antagonistas: em desenvolvimento; reduzem ingestão em animais
• Obesorelin e outros: nenhum aprovado ainda para obesidade humana

NPY/AgRP e POMC: Neurônios do Núcleo Arqueado

Organização dos Circuitos Hipotalâmicos

Núcleo Arqueado (ARC) — 2 populações neuronais principais:

1. Neurônios NPY/AgRP (orexigênicos):

- Co-expressam NPY (Neuropeptídeo Y) + AgRP (Agouti-Related Protein) - AgRP: antagonista endógeno de MC3R e MC4R (bloqueia sinal de saciedade) - NPY: libera NPY → receptores Y1/Y5 nos neurônios do PVN → ativa alimentação - Ativados por: grelina, hipoglicemia, déficit calórico, baixa leptina - Inibidos por: leptina via STAT3, insulina, peptídeos de saciedade (PYY, GLP-1)

1. Neurônios POMC/CART (anorexigênicos):

- Co-expressam POMC (pro-opiomelanocortina) + CART (Cocaine- and Amphetamine-Regulated Transcript) - POMC: clivada por PC1/PC2 → α-MSH (α-melanocyte stimulating hormone), β-MSH, γ-MSH, ACTH, β-endorfina - α-MSH → MC4R nos neurônios do PVN → via Gs → AMPc → reduz ingestão + aumenta metabolismo - Ativados por: leptina, insulina, GLP-1, CCK, PYY - Inibidos por: grelina, estresse, jejum

Projeções do ARC:

• ARC → PVN (Núcleo Paraventricular): integração de sinais energéticos + eixo HPA + secreção de TRH/CRH
• ARC → LHA (Área Hipotalâmica Lateral): fome/recompensa (orexinas, MCH)
• ARC → VMH (Núcleo Ventromedial): saciedade + sensação de plenitude

Melanocortina MC4R: Sinal de Saciedade

MC4R (Melanocortin 4 Receptor):

• GPCR Gs; expresso principalmente no PVN + núcleos hipotalâmicos e extratelâmicos
• α-MSH → MC4R → Gs → AMPc ↑ → PKA → supressão de ingestão alimentar + aumento de termogênese (gordura parda)
• AgRP: bloqueia ligação de α-MSH ao MC4R + agonista inverso → aumenta fome

Mutações em MC4R e obesidade monogênica:

• Mutações heterozigóticas em MC4R: causa mais comum de obesidade monogênica (~3-5% dos obesos graves)
• Mutações em LEPR, POMC, PCSK1 também causam obesidade monogênica grave

Setmelanotida (Imcivree): Agonista MC4R

Setmelanotida:

• Agonista seletivo MC4R (ativo no MC4R, menos no MC1R → menos bronzeamento que melanotan)
• Aprovado FDA 2020 para:

1. Obesidade por deficiência de POMC (homozigótica ou composta) 2. Obesidade por deficiência de LEPR (receptor de leptina) 3. Síndrome de Bardet-Biedl (gene BBS)

• Eficácia em deficiências POMC/LEPR: redução média de ≥10% do peso em ~1 ano (ensaios fase 3)
• Efeitos adversos: hiperpigmentação (MC1R ativação), náusea, reações no local de injeção, priaprismo

Tirzepatida (Mounjaro/Zepbound): GIP + GLP-1

Tirzepatida:

• Molécula dual: agonista de GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) e GLP-1
• Estrutura: análogo de GIP com GLP-1R agonismo incorporado; 39 aa; administrado SC 1x/semana

GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide):

• 42 aa; liberado por células K do duodeno/jejuno pós-prandialmente
• Receptor GIPR: Gs → AMPc → PKA → insulinotrófico; também em SNC e tecido adiposo
• Em obesidade: adipócitos respondem mais ao GIP → potencializa armazenamento → diferente do GLP-1

Mecanismo dual tirzepatida:

• GLP-1 parte: saciedade + hipoglicemia segura + gastric emptying reduzido
• GIP parte: adicional saciedade central + pode contribuir para maior eficácia de perda de peso vs. GLP-1 solo

SURMOUNT-1 Trial (2022 — NEJM): Obesidade

• 2539 pacientes; IMC ≥30 (sem diabetes); tirzepatida 5/10/15 mg SC/semana vs. placebo; 72 semanas
• Redução de peso: 15,0% (5 mg), 19,5% (10 mg), 20,9% (15 mg) vs. 3,1% (placebo) — impressionante
• ≥5% perda de peso: 85%, 89%, 91% vs. 35%
• FDA aprovado novembro 2023 (Zepbound — para obesidade); Mounjaro aprovado para diabetes 2022

Referências

1. Halaas JL, et al. "Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene." *Science*. 1995;269(5223):543-6. DOI: 10.1126/science.7624777

1. Drucker DJ. "Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1." *Cell Metab*. 2018;27(4):740-56. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.001

1. Jastreboff AM, et al. "Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1)." *N Engl J Med*. 2022;387(3):205-16. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038

1. Clément K, et al. "MC4R agonism promotes durable weight loss in patients with leptin receptor deficiency." *Nat Med*. 2020;26(7):1016-22. DOI: 10.1038/s41591-020-0930-0

1. Müller TD, et al. "Ghrelin." *Mol Metab*. 2015;4(6):437-60. DOI: 10.1016/j.molmet.2015.03.005

1. Cone RD. "Anatomy and regulation of the central melanocortin system." *Nat Neurosci*. 2005;8(5):571-8. DOI: 10.1038/nn1455

1. Morton GJ, Meek TH, Schwartz MW. "Neurobiology of food intake in health and disease." *Nat Rev Neurosci*. 2014;15(6):367-78. DOI: 10.1038/nrn3745

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