Vasopressina: Estrutura, Síntese e Receptores
Vasopressina (também chamada hormônio antidiurético, ADH, ou arginina-vasopressina, AVP em mamíferos) foi isolada em 1928 e estruturada em 1953 por Du Vigneaud — que ganhou o Nobel de Química em 1955 por sintetizá-la.
Estrutura — nonapeptídeo com anel SS
- 9 aminoácidos (nonapeptídeo): Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH₂
- Ponte dissulfeto: Cys1–Cys6 → forma um anel hexapeptídico + 'cauda' tripeptídica
- Arginina na posição 8 (AVP em humanos); lisina na posição 8 em suínos (LVP)
Comparação com Ocitocina
- Ocitocina: Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂ — apenas 2 aminoácidos diferentes de AVP!
- Posição 3: Phe (AVP) vs. Ile (OXT) - Posição 8: Arg (AVP) vs. Leu (OXT)
- Apesar da semelhança: agonismo preferencial diferente (AVP → V2 renal; OXT → receptor de ocitocina)
- Cruzamento: AVP tem atividade em receptor de ocitocina; OXT tem fraca atividade em V1a
Síntese e liberação
- Produzido nos núcleos supraóptico (SON) e paraventricular (PVN) do hipotálamo
- Pré-pro-AVP → pró-AVP → AVP madura + neurophysin II + copeptina
- Armazenado em grânulos neurossecretórios nos terminais nervosos na neuro-hipófise (lobo posterior da hipófise)
- Liberação por osmorreceptores (↑osmolalidade → ↑AVP) e barorreceptores (↓pressão ou ↓volume → ↑AVP)
Receptores — V1a, V1b, V2
| Receptor | Gene | Via | Localização | Função |
|---|---|---|---|---|
| V1a (AVPR1A) | AVPR1A | Gq → ↑IP3/Ca²⁺ | Vascular, fígado, SNC | Vasoconstricção, comportamento social |
| V1b (AVPR1B) | AVPR1B | Gq | Hipófise anterior, adrenal, cérebro | ↑ACTH (stress), humor |
| V2 (AVPR2) | AVPR2 | Gs → ↑AMPc → PKA | Ducto coletor renal | ↑AQP2 → reabsorção de água |
Ação Renal de AVP: AQP2, Diabetes Insípido e SIADH
Mecanismo de antidiurese (V2-AQP2)
- AVP → V2 no ducto coletor renal → Gs → ↑AMPc → PKA
- PKA → fosforilação de AQP2 (aquaporina 2) → translocação para membrana apical
- AQP2 na membrana: ↑permeabilidade ao H₂O → reabsorção de H₂O do túbulo para o interstício
- AQP3 e AQP4 (membrana basolateral): constitutivamente presentes → saída de H₂O do interstício para peritubular → retorno ao sangue
- Resultado: ↑reabsorção de H₂O livre → ↓diurese → urina mais concentrada (↑osmolalidade urinária)
Estimuladores de liberação de AVP
- ↑Osmolalidade plasmática: osmorreceptores do órgão subfornical e OVLT detectam ↑tonicidade → ↑AVP
- Limiar: ~280 mOsm/kg → qualquer aumento acima disso dispara AVP - +1% osmolalidade → ↑AVP em 1 pg/mL (muito sensível)
- ↓Volume efetivo circulante: barorreceptores carotídeos/aórticos detectam ↓PA → ↑AVP (via nervo vago/glossofaríngeo → NTS → hipotálamo)
- Estimulação por volume: menos sensível que osmolalidade, mas anula osmolalidade quando ativada (↓10-15% volume → AVP máximo mesmo com ↓osmolalidade)
- Náusea, dor, hipoglicemia, nicotina, morfina: estimuladores não-osmóticos
- Álcool: suprime AVP → diurese (daí a poliúria alcoólica)
Diabetes Insípido (DI)
- Central (neurohipofisário): ↓síntese/liberação de AVP
- Causas: craniofaringioma, cirurgia hipotalâmica/hipofisária, TBI, sarcoidose, metástase - Tratamento: desmopressina (DDAVP) — análogo sintético V2-seletivo, sem V1a (não vasopressor); intranasal, oral ou IV
- Nefrogênico: AVP normal ou ↑↑ mas rins não respondem
- Congênito: mutações em AVPR2 (X-linked) ou AQP2 (AR) - Adquirido: lítio (bloqueia AMPc via GSK3β em ducto coletor), hipercalcemia, hipocalemia, amiloide - Tratamento: hidratação + tiazídicos + amilorida (bloqueia ENaC → ↓Na⁺ intratubular → paradoxalmente ↓diurese) ± indometacina
- Diagnóstico diferencial: teste de privação de água + AVP ou copeptina sérica
SIADH (Secreção Inapropriada de ADH)
- AVP em excesso apesar de baixa osmolalidade → ↑↑reabsorção de H₂O → hipo-osmolalidade → hiponatremia
- Causas: carcinoma de pequenas células (secretam AVP ectópico), pneumonia, AVC, SSRIs, ciclofosfamida
- Critérios diagnósticos: hiponatremia + ↓osmolalidade plasmática + osmolalidade urinária inapropriadamente alta + ausência de hipovolemia/edema/hipotireoidismo
- Tratamento: restrição hídrica + vaptans (V2 antagonistas — tolvaptan, conivaptan) para SIADH grave
Vaptans — V2 antagonistas
- Tolvaptan (Samsca/Jynarque): oral, V2-seletivo; aprovado para hiponatremia hipervolêmica (ICC, cirrose) e ADPKD (doença renal policística autossômica dominante)
- ADPKD: AVP → V2 em células císticas → ↑AMPc → ↑proliferação → tolvaptan bloqueia → retarda crescimento do cisto (TEMPO trial, NEJM 2012)
- Conivaptan (Vaprisol): V1a + V2 duplo; IV para SIADH hospitalar
Vasopressina em Choque Séptico e Hepatorrenal
AVP no choque vasoplégico (vasodilatador)
- Choque séptico: vasodilatação por ↑NO + ↑bradicinina + ↑prostaglandinas → ↓↓PA
- AVP endógeno: ↑inicialmente (resposta de estresse), mas cai em choque séptico prolongado → 'deficiência relativa de vasopressina'
- Reposição de AVP: reposição das doses fisiológicas baixas (0.01-0.04 U/min IV) → efeito V1a (vasoconstricção) → ↑PA
VASST Trial (NEJM 2008)
- N=778 pacientes com choque séptico; AVP 0.01-0.04 U/min vs. norepinefrina
- Desfecho: mortalidade em 28 dias — SEM diferença significativa (35.4% AVP vs. 39.3% NE; p=0.26)
- Subgrupo: pacientes com choque menos grave (NE 5-14 mcg/min) → ↓mortalidade com AVP (p=0.03)
- Conclusão: AVP como 'agente poupador de catecolaminas' — reduz dose de norepinefrina
Terlipressina — agonista V1a sintético
- Terlipressina: pró-fármaco que é convertido em lisina-vasopressina (V1a >> V2)
- Usos aprovados:
1. Síndrome hepatorrenal tipo 1 (SHR-1): cirrose avançada → ↓fluxo renal - Terlipressina + albumina → ↑PA esplâncnica → ↑perfusão renal - CONFIRM trial (Hepatology 2021): terlipressina ↑↑reversão de SHR-1 vs. placebo (32% vs. 17%) - FDA aprovação 2022 (Terlivaz — Mallinckrodt) para adultos com SHR-1 2. Hemorragia varicosa esofagiana: V1a esplâncnico → vasoconstricção → ↓pressão portal → ↓sangramento 3. Choque séptico: alternativa IV a AVP — dose: 0.85-1.7 mg q4-6h
- Efeitos adversos: isquemia periférica, isquemia miocárdica, diarreia (ação V1a intestinal)
Copeptina como biomarcador
- Copeptina: fragmento C-terminal da pré-pro-AVP, co-liberado com AVP em proporção 1:1
- Mais estável que AVP no plasma (AVP degradada rapidamente por aminopeptidases)
- Usos clínicos:
- DI: copeptina ≥21.4 pmol/L após estímulo osmótico confirma DI central vs. polidipsia primária - IAM: copeptina ↑precocemente (30min) — combinação troponina + copeptina = rule-out precoce de SCA - Hiponatremia: copeptina alta em SIADH; baixa em hiponatremia diluicional de excesso de líquido oral
Vasopressina e Comportamento Social
O 'hormônio da fidelidade' nos roedores
- Vole de pradaria (Microtus ochrogaster): monogâmico — forma pares estáveis após cópula
- Vole de montanha (Microtus montanus): promíscuo — NÃO forma pares - Diferença: distribuição de V1a no cérebro! Vole de pradaria tem ↑↑V1a no nucleus accumbens + ventral pallidum - Injeção de AVP no VTA ou NA do vole de pradaria → ↑preferência por parceiro (comportamento de par) - KO de V1a: voles de pradaria perdem fidelidade
Polimorfismos de AVPR1A em humanos
- Gene AVPR1A: polimorfismo de microssatélite no promotor (RS3) — varia o número de repetições
- Walum 2008 (PNAS): homens com alelo RS3 334 do AVPR1A reportam: - ↓vinculação ao parceiro, ↓qualidade de relacionamento - ↑risco de crise de relacionamento nos últimos 12 meses - Parceiras dos portadores: ↓satisfação conjugal - N=552 pares gêmeos suecos — estudo em pares reais - Efeito modesto, mas replicado em algumas amostras
- AVPR1A e autismo: polimorfismos de AVPR1A associados a alterações sociais (fraca, mas replicada)
AVP e comportamento agressivo em machos
- V1a no hipotálamo anterior: AVP → ↑agressividade territorial em machos
- V1b (AVPR1B) na amígdala e hipocampo: regula respostas agonísticas ao estresse
- Antagonistas V1a centrais: ↓agressividade em modelos animais (hamster sírio, voles)
- Relação AVP-testosterona: testosterona ↑síntese de AVP e V1a → maiores níveis de AVP em machos
AVP intranasal em estudos humanos
- AVP intranasal (sem OXT): ↑confiança em homens? — resultados mistos
- Thompson 2004: AVP intranasal em homens → ↑faces afiliativas mas interpretação ambígua
- Efeitos de gênero: em mulheres, AVP intranasal pode aumentar respostas defensivas (ao invés de afiliação)
- Contraste com ocitocina: OXT intranasal tem mais evidências robustas de efeitos pró-sociais
Perspectivas
- AVP e depressão: V1b → ↑ACTH → ↑cortisol; V1b antagonistas como antidepressivos em estudo
- SSR149415 (V1b antagonista): ensaios fase 2 em depressão ansiososa — eficácia modesta
- AVP e memória: V1a e V2 no hipocampo modulam consolidação de memória
- OXT vs. AVP: relação complexa — competição e complementaridade nos circuitos sociais
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