Vancomicina — mecanismo, TDM e resistência (VRE/VISA/VRSA)
VANCOMICINA — Vancocin® (Pfizer; EUA); genérico amplamente disponível:
Mecanismo de ação (distinto dos β-lactâmicos — razão de ser ativo contra MRSA):
- β-lactâmicos inibem a PBP (transpeptidase) que REALIZA a ligação cruzada
- Vancomicina age ANTES dessa etapa: liga-se diretamente ao dipeptídeo D-Ala-D-Ala das cadeias pentapeptídeas laterais do precursor de peptidoglicano (unidades UDP-MurNAc-pentapeptídeo) na face EXTRACELULAR da membrana → estérico — bloqueia o acesso da PBP ao substrato → sem ligações cruzadas → parede frágil → lise
- Como é ativa contra MRSA: MRSA tem PBP2a (mecA) que é resistente aos β-lactâmicos, mas a PBP2a ainda PRECISA do D-Ala-D-Ala para funcionar → vancomicina bloqueia o D-Ala-D-Ala → MRSA não consegue usar a PBP2a alternativa → morte celular
- Molécula GRANDE (MW 1449 Da) → NÃO penetra a membrana externa dos Gram-negativos (OBS: gram-negativos TÊM a membrana externa impedindo a entrada da vancomicina) → espectro exclusivamente Gram-POSITIVO
Indicações clínicas:
- MRSA (S. aureus resistente à meticilina): pneumonia, bacteremia, endocardite, infecções de pele e partes moles — de ESCOLHA IV para MRSA invasivo
- Enterococcus — cobertura de enterococos sensíveis (E. faecalis, E. faecium sensível); VRE (van-resistente) = RESISTENTE → usar linezolida, daptomicina, tigeciclina
- S. pneumoniae resistente à penicilina (PRSP) em meningite: ceftriaxona + vancomicina + dexametasona (combinação padrão em meningite bacteriana grave quando PRSP é possível)
- Oral: Clostridioides difficile (C. diff) grave/recidivante — vancomicina oral 125 mg 4x/dia por 10 dias (NÃO é absorvida oralmente → age localmente no cólon → eficaz para C. diff intestinal; NÃO usar IV para C. diff)
- SAMR sensível à oxacilina (MRSA): oxacilina/nafcilina IV são PREFERIDAS ao invés de vancomicina em MSSA (menor mortalidade em endocardite MSSA com β-lactâmico que com vancomicina)
Monitoramento terapêutico (TDM — Therapeutic Drug Monitoring):
- Vancomicina tem janela terapêutica estreita: nível baixo → falha terapêutica; nível alto → nefrotoxicidade, ototoxicidade
- Método moderno preferido (ASHP/IDSA guideline 2020): AUC₀₋₂₄/MIC entre 400-600 mg·h/L (para MRSA com MIC ≤ 1 μg/mL); calculado por Bayesian pharmacokinetic software (apenas 2 concentrações: pico 1-2h pós-dose + vale) → substituiu o monitoramento somente de vale
- Método antigo de vale apenas (ainda usado onde Bayesian não disponível): vale 15-20 μg/mL para infecções graves (endocardite, meningite, pneumonia grave); 10-15 μg/mL para infecções menos graves
- Nefrotoxicidade: definida como aumento de Cr > 0.5 mg/dL em 48h, ou 50% acima do basal; ocorre em 5-15% dos pacientes com monoterapia; risco multiplicado com aminoglicosídeos (EVITAR combinação), piperacilina-tazobactam (debate — alguns dados sugerem sinergismo nefrotóxico), anfotericina B
- Ototoxicidade: surdez e zumbido → com nível sérico muito alto ou uso muito prolongado; monitorar
- Síndrome do homem vermelho (Red Man Syndrome): eritema, prurido e flushing no pescoço/face/tórax durante infusão IV rápida → mediada por liberação de histamina por mastócitos; NÃO é alergia IgE-mediada; prevenção: infundir em pelo menos 60 min (para 500-1000 mg), 90-120 min para doses maiores; tratamento: difenidramina e diminuir velocidade de infusão
Resistência à vancomicina — VRE (Vancomycin-Resistant Enterococcus):
- Genes VAN (vanA/vanB/vanC/vanD/vanE/vanG/vanL/vanM/vanN) codificam ligases que substituem o dipeptídeo D-Ala-D-Ala por D-Ala-D-Lac (vanA/vanB — alta resistência) ou D-Ala-D-Ser (vanC — baixa resistência); a vancomicina tem 1000x menor afinidade por D-Ala-D-Lac → ineficaz
- VRE (especialmente E. faecium VanA) é problema crescente hospitalar; tratamento: linezolida (1ª linha), daptomicina, tigeciclina; quinupristina-dalfopristina (E. faecium apenas — NÃO E. faecalis)
- VISA (vancomicin-intermediate S. aureus — MIC 4-8 μg/mL): parede celular espessada → sequestra moléculas de vancomicina antes de chegarem ao alvo; vancomicina doses altas podem funcionar; alternativas: daptomicina, linezolida, ceftarolina
- VRSA (vancomycin-resistant S. aureus — MIC ≥ 16 μg/mL): adquiriu gene vanA de VRE; extremamente raro mas tratável com linezolida ou daptomicina
DALBAVANCINA (Dalvance® — Allergan) e ORITAVANCINA (Orbactiv®):
- Glicopeptídeos de 2ª geração com meia-vida muito longa (dalbavancina: 346h → 2 doses semanais ou dose única!) → ideal para tratamento ambulatorial de infecções de pele e partes moles por MRSA (evita hospitalização prolongada)
- Dalbavancina: 1500 mg IV dose única OU 1000 mg D1 + 500 mg D8 → igual a 14 dias de vancomicina em infecções de pele; aprovada FDA 2014
POLIMIXINAS — Colistina (Polimixina E) e Polimixina B — antibióticos de ÚLTIMO RECURSO:
Estrutura e mecanismo: lipopeptídeos cíclicos com 5 aminoácidos lipofílicos na cadeia → comportam-se como detergentes catiônicos que:
- Se ligam ao LPS (lipopolissacarídeo) da membrana externa de Gram-negativos via interação eletrostática (deslocam os cátions divalentes Mg²⁺/Ca²⁺ que estabilizam o LPS)
- Se inserem na membrana → desestabilização → formação de poros → perda do conteúdo celular → morte
- Ativas contra Gram-negativos MDR (multidrug-resistant): Acinetobacter baumannii MDR, Pseudomonas aeruginosa MDR, Enterobacterales produtoras de carbapenemase (KPC, NDM, OXA-48) → únicas opções disponíveis para alguns organismos
- SEM atividade contra Gram-positivos, fungos, anaeróbios, Proteus, Neisseria (têm porina especial que bloqueia as polimixinas), Serratia (naturalmente resistente)
Colistina (polimixina E) — Coly-Mycin M® (Pfizer), genérico:
- Pró-fármaco: colistimetato de sódio (CMS) administrado IV → hidrolisado no plasma a colistina ativa (lentamente — concentração sérica pica horas após dose)
- Dosagem: loading dose 9 MUI IV → 4,5 MUI a cada 12h; ajuste obrigatório em IR (colistina é eliminada por via renal)
- Nefrotoxicidade muito alta (30-60% dos pacientes): monitorar creatinina diariamente; evitar combinar com aminoglicosídeos ou anfotericina
- Neurotoxicidade: parestesias periorais, ataxia, diplopia (bloqueio neuromuscular em superdose)
- Colistina inalatória (para pneumonia por Pseudomonas MDR em fibrose cística): 1-2 MUI 2-3x/dia por nebulização
Polimixina B — Aerosporin® (Pfizer), Poly B® (farmácias magistrais):
- MAIS ESTÁVEL sistemicamente que colistina (não é pró-fármaco — concentração plasmática estável desde a 1ª dose); farmacocinética mais previsível
- Dose: 1.5-2.5 mg/kg/dia (15.000-25.000 UI/kg/dia) dividido em 2 infusões
- Sem necessidade de ajuste em IR (diferente da colistina — a polimixina B NÃO é excretada por via renal → ausência de acúmulo em IR — paradoxalmente tem menos nefrotoxicidade que colistina em IR)
- Usada em algumas partes do Brasil como alternativa à colistina para Acinetobacter baumannii e KPC
LINEZOLIDA (Zyvox® — Pfizer; genérico): oxazolidinona; inibe a síntese proteica na subunidade 50S (sítio de ligação P — impede a formação do complexo de iniciação 30S-50S); BACTERIOSTÁTICO; cobertura de MRSA, VRE, Streptococcus resistentes, Nocardia; oral com biodisponibilidade 100% (equivalente a IV → permite step-down); 600 mg 2x/dia; serotonérgica (inibe MAO-A → contraindicada com ISRS/IRSN → síndrome serotonérgica); mielossupressão (trombocitopenia em uso > 2 semanas → monitorar hemograma semanal); neuropatia periférica e óptica (uso muito prolongado > 4 semanas)
DAPTOMICINA (Cubicin® — MSD/Merck): lipopeptídeo cíclico (diferente das polimixinas — cobertura apenas Gram-positivos); liga-se ao Ca²⁺ → insere-se na membrana de Gram-positivos → despolarização → morte; bactericida; MRSA, VRE, MSSA; miopatia (elevar CK semanalmente; suspender estatinas durante tratamento); NÃO usar em pneumonia (surfactante pulmonar inativa a daptomicina)