O Que É Urotensin II? Vasoconstrição, Coração e Fibrose

Urotensin II (UII) é um peptídeo cíclico de 11aa originalmente isolado da urofíse de peixes, depois identificado em humanos no coração, rins e medula espinal. Em estudos com artérias coronarianas isoladas de primatas e humanos, UII demonstrou potência vasoconstritora cerca de 10× superior à endotelina-1 (o vasoconstritor mais potente previamente conhecido), agindo via receptor UT (GPR14). Em animais vivos, esse efeito pode ser modulado pelo endotélio (que libera NO e prostaciclina em resposta ao UII), mas em estados de disfunção endotelial (insuficiência cardíaca, aterosclerose), a vasoconstrição predomina.

Sim — UII plasmático está aumentado em insuficiência cardíaca (IC), hipertensão pulmonar arterial (HAP), doença renal crônica e em obesos com síndrome metabólica. Em IC, os níveis correlacionam com a gravidade (NYHA) e com biomarcadores como BNP. Em HAP, UII é um potente vasoconstritor da vasculatura pulmonar e contribui para o remodelamento vascular. Na DRC, o acúmulo de UII por redução do clearance renal amplifica a vasoconstrição glomerular e a fibrose tubulointersticial.

Ainda não — até 2024, nenhum antagonista de receptor UT está aprovado para uso clínico. O mais avançado foi o palosuran, que em fase II para nefropatia diabética mostrou redução modesta de proteinúria mas não avançou para fase III. O desenvolvimento de antagonistas UT enfrenta desafios porque o UII tem efeitos variáveis conforme o leito vascular e o estado do endotélio. Outros antagonistas como SB-706375 estão em fase pré-clínica. A endotelina (situação similar) levou 10-15 anos do descroberta ao antagonista aprovado (bosentana para HAP em 2001) — UII pode seguir caminho similar.

Ambos são potentes vasoconstritores peptídicos que agem via receptores acoplados à proteína Gq, mas diferem em vários aspectos: UII (11aa, 1 ponte S-S) é mais potente que ET-1 (21aa, 2 pontes S-S) em alguns leitos vasculares. ET-1 é produzida primariamente pelo endotélio vascular, enquanto UII vem de coração, rins e SNC. ET-1 age em ETA e ETB (receptores distintos com efeitos diferentes — ETA constritor, ETB endotelial dilatador); UII age apenas no receptor UT. Antagonistas de ET-1 (bosentana, ambrisentana, macitentana) já são aprovados para HAP, enquanto antagonistas de UT ainda estão em investigação clínica.

A Urotensina II (UII) recebe esse título com base em experimentos de órgão isolado: em preparações de artéria mamária interna humana e artéria carótida de primatas não-humanos, a UII induz vasoconstrição com potência 10 a 100 vezes maior que a endotelina-1 (ET-1), que anteriormente detinha o recorde. O mecanismo é a ativação do receptor UT (Gαq/11) no músculo liso vascular → ↑IP3 → ↑Ca²⁺ intracelular → contração intensa. Paradoxalmente, em alguns leitos vasculares (principalmente pulmonares), a UII causa vasodilatação mediada pelo endotélio (via NO) — o que torna seus efeitos sistêmicos biologicamente complexos e dificulta o desenvolvimento de antagonistas com efeito clínico previsível.