Imunossupressores no transplante — tacrolimus, ciclosporina, micofenolato e sirolimus: mecanismo de ação, monitoramento e prevenção de rejeição

Rejeição de transplante e alvos moleculares da imunossupressão

TRANSPLANTE DE ÓRGÃO SÓLIDO — o problema imunológico fundamental:

O sistema imune do receptor reconhece os antígenos do doador (especialmente HLA — Human Leukocyte Antigens — que diferem entre indivíduos, exceto em gêmeos idênticos) como corpo estranho → monta resposta imune adaptativa:

Tipos de rejeição:

• Rejeição hiperaguda (minutos-horas após cirurgia): anticorpos pré-formados do receptor contra antígenos do doador (incompatibilidade ABO ou HLA pré-existente) → ativação de complemento → trombose intravascular → necrose imediata; prevenida pela compatibilidade e cross-match pré-transplante (misturar soro do receptor com células do doador — se há resposta = positivo = contraindicação)
• Rejeição aguda celular (dias a semanas após transplante, ou após redução da imunossupressão): ativação de linfócitos T do receptor → infiltrado mononuclear + lesão do parênquima do enxerto; tratável com corticoide em pulsoterapia e ajuste de imunossupressão
• Rejeição crônica / Disfunção crônica do enxerto (meses a anos): processo imunológico e não-imunológico lento → fibrose, arteriopatia do enxerto; principal causa de perda tardia do enxerto; menos responsiva a tratamentos agudos; prevenida pela aderência à imunossupressão a longo prazo
• Rejeição mediada por anticorpos (AMR — Antibody Mediated Rejection): produção de anticorpos específicos contra o doador (DSA — Donor Specific Antibodies) → complemento → lesão vascular e parenquimatosa; diagnóstico por biópsia (C4d + em transplante renal) + detecção de DSA

O eixo central da imunossupressão — via do linfócito T:

1. APCs do doador (células dendríticas) apresentam antígenos do doador em moléculas de HLA ao TCR (T Cell Receptor) dos linfócitos T do receptor
2. Sinalização do TCR + co-estimulação (CD28-B7, CD40-CD40L) → ativação do calcineurin (fosfatase serina/treonina)
3. Calcineurina desfosforila NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells) → NFAT fosforilado entra no núcleo → transcrição de IL-2, IFN-γ, TNF, IL-4
4. IL-2 (autocrina) → receptor IL-2 (CD25/IL2Rα) → via JAK1/3-STAT5 → vias PI3K-AKT-mTOR e Ras-ERK → proliferação clonal de linfócitos T
5. T efetores → migram para o enxerto → rejeição

Estratégia de imunossupressão: bloquear múltiplos pontos desta via para sinergismo e para permitir doses menores de cada agente (reduzindo toxicidade):

• Inibidores de calcineurina (CNIs) → bloqueiam passo 2-3 (tacrolimus, ciclosporina)
• Antiproliferativos → bloqueiam passo 4 (micofenolato — inibidor de IMPDH; azatioprina — precursor de 6-mercaptopurina; mTOR inhibitors — sirolimus/everolimus)
• Corticosteroides → bloqueiam NF-κB e AP-1 → múltiplos pontos
• Agentes biológicos → co-estimulação (belatacept), depleção de linfócitos (timoglobulina), anti-IL-2R (basiliximab)

Tacrolimus, ciclosporina, micofenolato e sirolimus/everolimus — farmacologia e monitoramento

TACROLIMUS — FK506 (Prograf® — Astellas; Envarsus® — liberação prolongada; Advagraf® — LP; genérico):

Mecanismo: macrolídeo de Streptomyces tsukubaensis → liga-se à FKBP12 (FK506 Binding Protein 12 — imunofilina citoplasmática) → complexo FK506-FKBP12 inibe a calcineurina (fosfatase) → NFAT permanece fosforilado → NÃO entra no núcleo → sem transcrição de IL-2 e citocinas → sem ativação/proliferação de linfócitos T

Farmacocinética: absorção oral VARIÁVEL e altamente influenciada por: CYP3A4/CYP3A5 (metabolismo intestinal e hepático); P-glicoproteína (bomba de efluxo intestinal); variações genéticas de CYP3A5 (polimorfismo *3 — metabolizadores lentos têm níveis mais altos com mesma dose; *1 — metabolizadores rápidos precisam de dose maior); alimentos (especialmente grapefruit juice inibe CYP3A → aumenta nível de tacrolimus; comida de modo geral reduz absorção → tomar em jejum consistente)

TDM (Drug Therapeutic Monitoring) — ESSENCIAL:

• Coleta: C0 (nível vale — pré-dose, 12h após a última dose para BID, ou 24h para QD LP)
• Metas de nível sérico (variam com tipo de transplante e fase pós-transplante):

- Transplante renal: 10-15 ng/mL (primeiros 3 meses); 5-10 ng/mL (3-12 meses); 4-8 ng/mL (> 1 ano) - Transplante hepático: 10-15 ng/mL (1º mês); 5-10 ng/mL (1-3 meses); 3-7 ng/mL (> 3 meses) - Transplante cardíaco: 10-15 ng/mL (1º ano); 5-10 ng/mL (> 1 ano)

• Interpretação: nível baixo → risco de rejeição; nível alto → risco de nefrotoxicidade e outros EAs

Toxicidade:

• Nefrotoxicidade (principal limitação a longo prazo): vasoconstrição da arteríola aferente renal (via ativação de angiotensina II e endotelina) → redução da TFG; reversível com redução da dose; com tempo → nefroesclerose → insuficiência renal crônica
• Neurotoxicidade: tremores (muito frequentes), cefaleia, parestesias, insônia; mais grave: convulsões, encefalopatia (PRES — Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome — leucoencefalopatia parieto-occipital)
• Diabetogênico: diabete mellitus pós-transplante (PTDM — post-transplant diabetes mellitus); tacrolimus é mais diabetogênico que ciclosporina; mecanismo: toxicidade às células β pancreáticas; glicemia em jejum regularmente
• Hipertensão arterial, hiperkalemia, hipomagnesemia
• Aumento de risco de infecções oportunistas (CMV, pneumocistose, aspergilose, candidose) e de certas neoplasias (linfoma, câncer de pele)

Interações medicamentosas CRÍTICAS (via CYP3A4):

• AUMENTAM o nível de tacrolimus (CYP3A4 inibidores → nível pode subir 2-10x → toxicidade): azóis (fluconazol, voriconazol, itraconazol, cetoconazol), claritromicina, eritromicina, diltiazem, verapamil, ritonavir e outros anti-HIV, grapefruit
• DIMINUEM o nível de tacrolimus (CYP3A4 indutores → nível cai → risco de rejeição): rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, erva de São João (Hypericum perforatum)
• Qualquer mudança de medicação em paciente transplantado → verificar interações com tacrolimus e monitorar nível

CICLOSPORINA — CsA (Neoral® — Novartis; Sandimmun® — IV; Ciclodin® — genérico):

Mecanismo: peptídeo cíclico de fungo (Tolypocladium inflatum) → liga-se à ciclofilina (outra imunofilina citoplasmática) → complexo CsA-ciclofilina inibe a calcineurina → mesmo mecanismo final que tacrolimus (bloqueia NFAT → sem IL-2)

Diferenças vs tacrolimus: ciclosporina tem maior incidência de hipertensão arterial, hipercolesterolemia, hipertrofia gengival, hirsutismo; menor diabetogenicidade; absorção igualmente variável e dependente de CYP3A4 e P-gp → TDM essencial

TDM da ciclosporina: C0 (nível vale — pré-dose) ou C2 (nível 2h após a dose — melhor preditor de exposição total para Neoral)

• Metas: transplante renal: C0 = 100-200 ng/mL (manutenção), C2 = 800-1500 ng/mL

Uso atual: tacrolimus gradualmente substituiu a ciclosporina como CNI de escolha (melhor eficácia na prevenção de rejeição aguda em vários ensaios); ciclosporina ainda usada em: preferência individual, em pacientes com PTDM por tacrolimus, em transplante de células-tronco hematopoéticas (DECH — doença do enxerto contra o hospedeiro — profilaxia: CsA + MTX), síndrome nefrótica recidivante, psoríase grave, artrite reumatoide

MICOFENOLATO MOFETILA (MMF — CellCept® — Genentech/Roche; Myfortic® — ácido micofenólico de liberação retardada; genérico):

Mecanismo: pró-fármaco → hidrólise intestinal → ácido micofenólico (MPA) → inibe IMPDH (inosina monofosfato desidrogenase) de forma não-competitiva e reversível → bloqueia a síntese de novo de nucleotídeos de guanina (GTP, dGTP)

• SELETIVO para linfócitos: ao contrário da maioria das células que podem reutilizar guanina via via de salvagem (HGPRT), os linfócitos T e B dependem PRINCIPALMENTE da síntese de novo de purinas para proliferação → MMF tem seletividade relativa pelos linfócitos
• Inibe proliferação de linfócitos T e B → menos rejeição celular e humoral (anticorpos)

Dose: CellCept® 500-1500 mg VO 12/12h (dose típica: 1g 12/12h); Myfortic® 360-720 mg 12/12h (formulação com menos EAs GI)

TDM: possível (MPA AUC0-12h alvo: 30-60 mg*h/L), mas não universalmente praticado; mais útil em pacientes com suspeita de baixa exposição ou EAs GI

Efeitos adversos:

• Gastrointestinais (os mais frequentes): náusea, vômito, diarreia, dor abdominal; presentes em 30-50%; em alguns, dose-limitante → redução de dose, fracionamento, uso de Myfortic® (melhor tolerância GI) ou switch para azatioprina
• Leucopenia e anemia: mielosupressão por inibição da síntese de purinas nos precursores hematopoéticos também → hemograma mensal nos primeiros meses
• Teratogênico: CONTRAINDICADO na gestação (categoria FDA D/X) → aborto espontâneo e malformações (orelha, palato, coração); anticoncepção obrigatória durante uso e por 6 semanas após suspensão
• Aumento do risco de infecções virais (especialmente CMV, BK vírus — causa nefropatia pelo BK em transplantados renais)

SIROLIMUS/EVEROLIMUS (Rapamune® sirolimus — Pfizer; Zortress®/Certican® everolimus — Novartis):

Mecanismo: macrólidos (estruturalmente similares ao tacrolimus) → ligam-se à FKBP12 (mesma proteína do tacrolimus) → porém o complexo sirolimus-FKBP12 NÃO inibe a calcineurina → em vez disso, inibe mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1) — serina/treonina quinase mestra da proliferação celular → sem mTORC1 → sem ativação de S6K1 e 4E-BP1 → sem síntese proteica → sem progressão do ciclo celular (G1→S) → sem proliferação de linfócitos em resposta à IL-2

• Mecanismo diferente dos CNIs → podem ser combinados (sinergia) — mas na prática a combinação sirolimus+CNI tem alta nefrotoxicidade; uso habitual é sirolimus/everolimus como substituto do CNI (CNI-free) em pacientes com nefrotoxicidade por CNI

Propriedades adicionais dos inibidores de mTOR:

• Antiproliferativo/antineoplásico: everolimus aprovado para carcinoma de células renais (RCC), tumores pancreáticos neuroendócrinos (PNET), câncer de mama HR+/HER2- em combinação com exemestano, astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA — esclerose tuberosa)
• Anti-inflamatório vascular: stent coronariano eluidor de everolimus — amplamente usado em intervenção coronariana percutânea para prevenir reestenose
• Sirolimus no transplante renal: pode ser protetor contra certas neoplasias pós-transplante (alguns dados observacionais) — útil em pacientes transplantados com histórico de neoplasia

TDM do sirolimus: C0 = 5-15 ng/mL (dependendo do esquema e fase)

Efeitos adversos dos inibidores de mTOR:

• Pneumonite (sirolimus > everolimus): tosse seca, dispneia, infiltrados difusos; reversível com suspensão; excluir infecção antes de atribuir à droga
• Hiperlipidemia: hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia significativas → estatina
• Cicatrização prejudicada: mTOR é necessário para angiogênese e proliferação de fibroblastos → não usar peri-transplante imediato (aguardar cicatrização antes de iniciar); aumenta risco de linfocele, deiscência
• Edema periférico (em tornozelos), úlceras orais (aftose), trombocitopenia, anemia
• Nefrotóxico quando combinado com CNI (sinergismo de nefrotoxicidade vasoconstritor)

BASILIXIMAB (Simulect® — Novartis):

• Anticorpo monoclonal quimérico anti-CD25 (IL-2Rα) → bloqueia a sinalização da IL-2 nos linfócitos T ativados (CD25 é expresso em células T ativadas) → suprime proliferação na fase inicial
• Usado como indução no transplante renal (2 doses: 20 mg IV no dia 0 e no dia 4) → reduz risco de rejeição aguda no pós-operatório imediato; combinado com CNI + MMF + corticoide
• Poucos EAs (anticorpo não-depletante; ao contrário de ATG/timoglobulina que é depletante e causa infecções e reações de infusão graves)

Perguntas frequentes sobre imunossupressores no transplante