O sistema endocanabinoide: componentes e funções
Sistema Endocanabinoide (ECS) — sistema de sinalização lipídica descoberto nos anos 1990 ao investigar mecanismo do THC (tetra-hidrocanabinol). Composto de:
- Receptores canabinoides (CB): CB1 e CB2 — GPCRs
- Endocanabinoides (ligantes endógenos): anandamida (AEA) e 2-araquidonoilglicerol (2-AG)
- Enzimas de síntese: NAPE-PLD (para AEA), DAG lipase α/β (para 2-AG)
- Enzimas de degradação: FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase — degrada AEA) e MAGL (Monoacylglycerol Lipase — degrada 2-AG)
Receptor CB1:
- Gi/o acoplado → ↓ AMPc + ativação de GIRK (K⁺ canais) + inibição de VGCC (Ca²⁺)
- Expressão predominante: SNC (córtex cerebral, hipocampo, gânglios da base, cerebelo, amígdala, hipotálamo) + terminais pré-sinápticos de múltiplos neurônios
- Periférico: TGI, fígado, tecido adiposo, pulmão
- Sinalização retrógrada: liberado de neurônios pós-sinápticos → ativa CB1 pré-sináptico → suprime liberação de neurotransmissor (DSI — Depolarization-Induced Suppression of Inhibition; DSE — Excitation)
Receptor CB2:
- Gi/o acoplado → ↓ AMPc
- Expressão predominante: sistema imune (linfócitos, macrófagos, mastócitos, neutrófilos, microglia), baço, órgãos linfóides; baixa expressão neural basal (mas ↑ em inflamação/lesão)
- Anti-inflamatório e imunomodulador
Endocanabinoides endógenos:
- Anandamida (AEA — N-arachidonoiletanolamina): agonista parcial CB1 > CB2; sintetizada de membrana via NAPE-PLD; degradada por FAAH; também ativa TRPV1 ("receptor da capsaicina") e PPARα
- 2-AG: agonista completo CB1 e CB2; sintetizado por DAGLα/β; degradado por MAGL; substrato de COX-2 (produz PGE2-glicerol ester)
- ECS como regulador "lipid retrograde neurotransmitter": responde a demanda → sintetizado sob demanda (não armazenado em vesículas)
THC, CBD e as diferentes farmacologias da cannabis
Δ⁹-Tetraidrocanabinol (THC):
- Fitocanabinóide principal da Cannabis sativa; agonista parcial CB1 e CB2
- Efeitos via CB1 (SNC): euforia, relaxamento, analgesia, antiemese, estimulação de apetite, sedação, comprometimento de memória de curto prazo (hipocampo), psicose em predispostos
- Efeitos via CB2: anti-inflamatório
- Efeitos não-CB: agonismo de TRPV1 (calor/capsaicina), GPR18, GPR55, modulação de serotonina
- Psicose e THC: uso crônico de alta potência em adolescentes → risco aumentado de esquizofrenia (especialmente em carreadores do alelo val/val de COMT e com predisposição genética)
Canabidiol (CBD):
- Segundo principal fitocanabinóide; baixa afinidade de ligação CB1/CB2 (antagonista/agonista inverso CB1 fraco; modulador alostérico negativo)
- Mecanismos múltiplos não-CB: antagonista TRPV1, agonista 5-HT1A, modulação de canais de Na⁺/K⁺, inibidor de recaptação de adenosina, agonista de PPARγ, modulador alostérico negativo de receptores nicotínicos
- Sem efeitos psicotomimétios (não causa euforia ou psicose — ao contrário, pode atenuar efeitos de THC via modulação alostérica negativa de CB1)
- Aprovações clínicas do CBD:
- Epidiolex® (GW Pharmaceuticals/Jazz): CBD purificado 100mg/mL solução oral - Aprovado FDA 2018 para Síndrome de Dravet e Síndrome de Lennox-Gastaut (duas epilepsias refratárias pediátricas) - Mecanismo antiepiléptico: múltiplos — inibe canais de Na⁺ dependentes de voltagem, bloqueia uptake de adenosina, modula Kv7.4/M-channels - CARE 1 e 2 trials: CBD 10-20mg/kg/dia reduz convulsões em 44-55% vs 24% placebo em Dravet
CBN (Canabinol): oxidação do THC → menos psicoativo; sedativo CBC (Canabicromen): anti-inflamatório e analgésico via TRPA1/TRPV1; não-psicoativo CBG (Canabigerol): precursor biossintético de THC e CBD; antibacteriano, vasodilador, potencial neuroprotetor
Canabinoides terapêuticos aprovados e dor crônica
Medicamentos baseados em canabinoides aprovados (além de Epidiolex):
Nabiximols (Sativex® — GW Pharmaceuticals):
- Combinação de extrato de Cannabis contendo THC:CBD em proporção ~1:1, spray sublingual/oromucoso
- Aprovado no Brasil (ANVISA) e em mais de 30 países para espasticidade em esclerose múltipla e dor neuropática em EM
- NABILONE (Cesamet): análogo sintético de THC; antiemético para quimioterapia refratária a ondansetron
- Dronabinol (Marinol® e Syndros®): THC sintético (±-THC = delta-9-THC) oral; aprovado para náusea/vômito por quimioterapia e anorexia em AIDS; controle rigoroso C-III
Cannabis medicinal no Brasil:
- ANVISA RDC 327/2019: regulamenta produtos de cannabis para uso medicinal (importação e produção nacional)
- Cannabis importada via prescrição médica e compra direta pelo paciente
- Em 2023, ANVISA aprovou a possibilidade de cultivo para produção de insumos farmacêuticos (ainda regulamentação em implementação)
- Indicações com mais evidência: epilepsia refratária (CBD), espasticidade EM (THC+CBD), dor crônica neuropática, náuseas por QT
Cannabis e dor crônica — estado da evidência:
- Meta-análise (Aviram & Samuelly-Leichtag 2017, JAMA IM): canabinoides reduzem dor crônica moderadamente (~30% redução) vs. placebo em ensaios de curto prazo
- Limitações: maioria dos estudos de <3 meses; endpoint subjetivo (VAS/NRS); falta de padrão de potência
- EFFECT trial (Canada, 2022): cannabis via inalação em dor crônica vs. placebo — sem diferença significativa em dor aos 6 meses mas melhora em qualidade de vida
- Dor neuropática: melhor evidência, especialmente THC ou THC+CBD
- Dor musculoesquelética: menos clara
Inibidores de FAAH e MAGL (aumentar endocanabinoides sem ação direta em CB):
- FAAH inibidores: BIA 10-2474 (trágico trial fase 1 em 2016 — dano neurológico grave em 5 de 6 voluntários, 1 óbito — possivelmente por ação off-target em lipases); URB597 (pré-clínico)
- MAGL inibidores: ABX-1431 — fase 2 para Tourette; JZL184 (pré-clínico)
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CB2 e imunomodulação: microglia, neuroproteção e câncer
CB2 em neuroimunologia:
- Microglia (macrófagos residentes do SNC): expressam CB2 — ativação de CB2 → fenótipo M2 anti-inflamatório, redução de TNF-α, IL-1β, NO → neuroproteção
- CB2 KO em camundongos: mais vulneráveis a LPS-induzida neuroinflamação
- Esclerose múltipla: CB2 em placas ativas — agonistas CB2 reduzem EAE (modelo animal de EM)
CB2 em doenças neurodegenerativas:
- Alzheimer: CB2 em microglia ao redor de placas Aβ → agonismo CB2 → menos inflamação, mais clearance de Aβ por microglia
- Parkinson: CB2 em microglia SN → CB2 agonistas neuroprotetores em modelos de 6-OHDA e MPTP
CB2 em câncer:
- CB2 expresso em células tumorais (mama, glioma, próstata, cólon)
- Agonistas CB2 (JWH-133, HU-308): anti-proliferativos e pró-apoptóticos em culturas
- Sinergia com quimioterapia em modelos animais
- Dados clínicos: ausência de ensaios fase 3 — apenas pré-clínico e fase 1
GPR55 e GPR18:
- GPR55: receptor "canabinoide-like" (não ainda oficialmente classificado) — ativado por THC, 2-AG, lisofosfatidilinositol (LPI); pode estar em células tumorais
- GPR18: ativado por NADA (N-arachidonoildopamina); papel em migração de neutrófilos e pressão intraocular
Interações medicamentosas da cannabis:
- CBD inibe CYP3A4 e CYP2C19 fortemente → aumenta exposição sistêmica de clobazam (antiepiléptico), warfarina, tacrolimus, ciclosporina — monitoração obrigatória
- THC e CBD substrato de CYP3A4 e CYP2C9
- Síndrome serotoninérgica: CBD + ISRS (via 5-HT1A) — teórico, raro
- Depressão do SNC: THC sinergiza com álcool, benzodiazepinas, opioides → risco de depressão respiratória
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