Neurotransmissão serotonérgica e mecanismo dos ISRS/IRSN
Serotonina (5-HT — 5-Hidroxitriptamina): monoamina derivada do triptofano; sintetizada por neurônios do núcleo dorsal da rafe (tronco encefálico) que projetam para córtex pré-frontal, sistema límbico, hipocampo, hipotálamo, cerebelo e medula espinhal. Fora do SNC: 90% da serotonina corporal está nas células enterocromafins do intestino e nas plaquetas.
Neurotransmissão sináptica de 5-HT (ciclo completo):
- Triptofano → 5-HTP (por TPH1/TPH2 — triptofano-hidroxilase) → 5-HT (por DOPA-descarboxilase/AAAD)
- 5-HT armazenada em vesículas (por VMAT2 — vesicular monoamine transporter 2)
- Potencial de ação → fusão vesicular → 5-HT na fenda sináptica
- 5-HT liga receptores pós-sinápticos (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT3, 5-HT4, etc.)
- SERT (serotonin transporter, SLC6A4) recapta 5-HT para dentro do neurônio pré-sináptico → termina o sinal
- 5-HT recaptada → reutilizada ou degradada por MAO-A → 5-HIAA
- Auto-receptores pré-sinápticos (5-HT1A no soma/dendritos e 5-HT1B/1D no terminal) → mecanismo de autorregulação: quando 5-HT extracelular sobe, ativa auto-receptores → inibe síntese e liberação de 5-HT (freio de segurança)
Mecanismo dos ISRSs (Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina):
- ISRSs bloqueiam o SERT → 5-HT não é recaptada → permanece mais tempo na fenda → amplificação do sinal serotonérgico
- Por que demora 2-4 semanas para efeito antidepressivo?: no curto prazo (dias), a 5-HT extra na fenda ativa os auto-receptores 5-HT1A somatodendríticos → os neurônios da rafe disparam MENOS (retroalimentação negativa) → a quantidade de 5-HT liberada cai → menos ganho líquido de 5-HT; com o tempo (semanas), os auto-receptores 5-HT1A se dessensibilizam (desregulamse) → a capacidade de freio diminui → os neurônios voltam a disparar + o SERT ainda está inibido → agora há MAIS 5-HT na fenda sináptica → efeito antidepressivo pleno
- Mecanismo neurobiológico adicional: serotonina estimula neurogênese hipocampal (aumento de BDNF via 5-HT → proliferação de neurônios no giro denteado); hipótese neuroplástica da depressão e dos antidepressivos (complementar à hipótese monoaminérgica)
Mecanismo dos IRSNs (Inibidores de Recaptação de Serotonina e Noradrenalina):
- Inibem SERT + NET (norepinephrine transporter) → mais serotonina E mais noradrenalina na fenda sináptica
- Noradrenalina adicional tem papéis: analgesia descendente (via vias noradrenérgicas da medula espinhal que inibem transmissão de dor) → explica eficácia em dor neuropática crônica; atenção e vigor; via α1 → vasoconstrição leve (aumento de PA observado com venlafaxina em doses altas)
- A inibição de NET é dose-dependente com venlafaxina: dose baixa (37.5-75 mg) → ISRS puro; dose moderada (150 mg) → IRSN com contribuição NET; dose alta (225+ mg) → IRSN pleno
Hipótese monoaminérgica da depressão (simplificada): deficiência de serotonina, noradrenalina e/ou dopamina no SNC causaria depressão; antidepressivos aumentam essas monoaminas → tratamento. Limitações: nem todos os pacientes respondem; o atraso de 2-4 semanas não é explicado apenas pelo aumento imediato de 5-HT; a depressão envolve circuitos, plasticidade neuronal, inflamação e múltiplos sistemas de neurotransmissão além das monoaminas
ISRSs — sertralina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina e seus perfis clínicos
Sertralina (Zoloft® — Pfizer; Tolrest®, Serenata® — genérico):
- ISRS de primeira escolha mais prescrito mundialmente; boa evidência em depressão maior, TAG, TOC, TEPT, fobia social, transtorno do pânico
- Dose: 50 mg/dia (início), aumento a cada 2-4 semanas → 100-200 mg/dia
- Vantagem: pouco inibidor de CYP450 (CYP2D6 inibidor fraco/moderado) → menos interações; longa meia-vida (26h) mas sem metabólitos ativos relevantes → descontinuação mais fácil que paroxetina; segurança em gravidez (maior evidência de segurança entre os ISRSs — primeira escolha na depressão gestacional); bom perfil em cardiopatas (segurança em pós-IAM — SADHART trial)
- Desvantagem: maior tendência a diarreia que outros ISRSs
Escitalopram (Lexapro® — Lundbeck/Forest; Reconter® — EMS; genérico):
- S-enantiômero do citalopram; o ISRS mais seletivo para SERT com menor ação em outros receptores → geralmente o mais bem tolerado
- Dose: 10-20 mg/dia; início com 5-10 mg em ansiosos (a seletividade pelo SERT torna o início mais suave que fluoxetina ativadora)
- Indicações: depressão maior, TAG (primeira escolha), transtorno do pânico, fobia social; boa evidência em idosos (tolerado bem em > 65 anos)
- Vantagem: mínimas interações farmacológicas (CYP2C19 inibidor fraco); bom na ansiedade generalizada
- Citalopram (Cipramil® — Lundbeck): racemato; 20-40 mg/dia; associado a prolongamento de QTc dose-dependente → limite de 40 mg/dia (20 mg em idosos, hepatopatas, uso de CYP2C19 inibidores); escitalopram é preferido
Fluoxetina (Prozac® — Eli Lilly; genérico):
- Primeiro ISRS (aprovado 1987); meia-vida muito longa da fluoxetina (1-4 dias) + metabólito ativo norfluoxetina (meia-vida 4-16 dias!) → estado estacionário demora 4-6 semanas; mas a vantagem é que a descontinuação é mais suave (auto-desmame)
- Dose: 20-60 mg/dia; 10 mg/dia inicial em ansiosos e idosos
- Indicações: depressão maior, bulimia nervosa (única ISRS aprovada para bulimia — 60 mg/dia), TOC, transtorno do pânico, TEPT, disforia pré-menstrual (fluoxetina 20-60 mg/dia só nos 14 dias antes da menstruação — Sarafem® nos EUA)
- Inibidor de CYP2D6 (significativo): eleva níveis de tricíclicos, antipsicóticos, opioides (codeína — inibe conversão para morfina), tamoxifeno (reduz eficácia), propranolol → várias interações importantes
- Ativação/estimulação inicial (mais que outros ISRSs) → começar com dose baixa em pacientes com ansiedade intensa
Paroxetina (Paxil® — GSK; Pondera® — EMS; genérico):
- ISRS + propriedades anticolinérgicas (bloqueia receptor muscarínico M1) + anti-histamínico (H1) → mais sedativo e causa mais ganho de peso que outros ISRSs; mais anticolinérgico → constipação, boca seca, retenção urinária, confusão em idosos
- Dose: 20-60 mg/dia; meia-vida curta (21h) sem metabólito ativo
- Maior risco de síndrome de descontinuação de todos os ISRSs (meia-vida curta + alta potência de inibição do SERT + ação anticolinérgica → descontinuação abrupta causa síndrome aguda intensa); reduzir lentamente
- Inibidor de CYP2D6 potente → mais interações
- Não recomendado na gravidez (dados de associação com malformações cardíacas fetais — mais controverso mas causa precaução)
Fluvoxamina (Luvox® — Solvay; genérico):
- ISRS; aprovado principalmente para TOC (1ª linha, especialmente em crianças) e depressão com componente obsessivo; potente inibidor de CYP1A2 e CYP3A4 → múltiplas interações (cafeína, teofilina, clozapina, tricíclicos → níveis aumentados)
Vortioxetina (Brintellix® — Lundbeck):
- Multimodal: inibe SERT + antagonista de 5-HT3, 5-HT7, 5-HT1D + agonista parcial de 5-HT1A + agonista de 5-HT1B → modulação de neurotransmissão em múltiplos níveis + potencial de melhora cognitiva (via 5-HT3 na memória e cognição); aprovada para depressão maior; 5-20 mg/dia; menor disfunção sexual que ISRSs clássicos
IRSNs, síndrome serotonérgica e descontinuação dos antidepressivos
Venlafaxina (Effexor® — Pfizer; Efexor® — Wyeth; genérico) e Duloxetina (Cymbalta® — Eli Lilly; genérico):
- IRSNs — inibem SERT + NET
- Venlafaxina: dose 37.5-225 mg/dia (XR — liberação extendida 1x/dia); meia-vida 5h + metabólito ativo desvenlafaxina (meia-vida 11h); ação noradrenérgica relevante a partir de 150 mg/dia; indicações: depressão maior (eficaz mesmo em refratários a ISRSs), TAG, fobia social, transtorno do pânico, dor neuropática (em menor extensão que duloxetina); efeito adverso específico: hipertensão arterial (dose-dependente → monitorar PA especialmente com doses ≥ 150 mg); síndrome de descontinuação grave — meia-vida curta → NÃO suspender abruptamente; desmame muito gradual
- Duloxetina: 60-120 mg/dia; indicações amplas: depressão maior, TAG, dor neuropática diabética periférica (DPDN — aprovada), fibromialgia (aprovada), dor lombossacra crônica (aprovada), incontinência urinária de esforço (aprovada — YENTREVE® nos EUA para IUE feminina via contração do esfíncter uretral externo por NE); menor efeito hipertensivo que venlafaxina; boa opção em depressão + dor crônica (aborda as duas comorbidades simultaneamente)
- Desvenlafaxina (Pristiq® — Pfizer): metabólito ativo da venlafaxina; 50 mg/dia; perfil similar
Síndrome Serotonérgica — excesso de serotonina no SNC:
- Tríade clínica: (1) Alterações neuronais: agitação, confusão, hiperreflexia, clonus (contração muscular rítmica desencadeada por estiramento — patognomônico; verificar no tornozelo/joelho); tremores; (2) Hiperatividade autonômica: taquicardia, hipertensão, hipertermia (febre), diaforese, midríase, diarreia; (3) Alterações neuromusculares: rigidez muscular, mioclonias, ataxia, disartria; casos graves: hipertermia > 41°C, rhabdomiólise, convulsões, coagulação intravascular disseminada (CIVD) — potencialmente fatal
- Causas: qualquer combinação que aumente muito a 5-HT sináptica:
- ISRS/IRSN + tramadol (inibe SERT + agonista µ débil) → COMBINAÇÃO FREQUENTE E PERIGOSA - ISRS + linezolida (inibidor de MAO fraco — antibiótico para MRSA/VRE; FDA contraindica; se necessário: descontinuar ISRS, usar linezolida, reiniciar ISRS 24h após) - ISRS + triptanos (sumatriptano, eletriptano — agonistas 5-HT1B/1D) → combinação discutida — a maioria das autoridades acredita que o risco é baixo com a dose normal de triptan + ISRS - ISRS + fentanila/meperidina (meperidina inibe SERT + agonista µ) - ISRS + IMAO (interação GRAVÍSSIMA — síndrome serotonérgica fatal possível; washout de 14 dias ao trocar IMAO para ISRS; 5 semanas para fluoxetina → IMAO, por causa da meia-vida longa da norfluoxetina) - ISRS + dextrometorfano (inibidor de SERT + NMDA) — encontrado em antitussígenos - ISRS + lítio; ISRS + St. John's Wort (Erva de São João — inibe SERT) - Intoxicação por ISRS isolado em overdose: síndrome serotonérgica leve a moderada
- Diagnóstico: critérios de Sternbach ou de Hunter; clonus é o sinal mais específico; excluir síndrome neuroléptica maligna (SNM — muito similar mas causada por antipsicóticos/dopamina, onset mais lento, rigidez mais proeminente, sem clonus)
- Tratamento: (1) Descontinuar imediatamente todos os serotonérgicos; (2) Suporte (resfriamento externo, benzodiazepínico para agitação e convulsões, fluidos, monitoramento cardíaco); (3) Ciproeptadina (antagonista de 5-HT2A/5-HT1A): 4-8 mg VO/SNG → repetir a cada 2h até controle; não IV (oral apenas); é o tratamento farmacológico específico; (4) Em casos graves: intubação + sedação + relaxante muscular (succinilcolina OU rocurônio) + UTI
Síndrome de Descontinuação dos Antidepressivos (FINISH: Flu-like syndrome, Insônia, Náusea, Sensações elétricas anormais [FINISH], Hiperativação, H (Hiperestesia)):
- Sintomas de descontinuação após parada abrupta de ISRS/IRSN: sensações de choque elétrico ("brain zaps" ou paresthesias elétricas), diaforese, tontura, irritabilidade, agitação, insônia, náusea, mialgia, flu-like
- Paroxetina e venlafaxina têm os piores quadros de descontinuação (meia-vida curta + alta potência); fluoxetina raramente causa (meia-vida muito longa = auto-desmame)
- Prevenção: redução gradual (10-25% da dose a cada 2-4 semanas); em paroxetina grave: trocar para fluoxetina equivalente → desmame gradual de fluoxetina (método dos "cruzamentos de isoproteínas")
- Diagnóstico diferencial com recaída da depressão: descontinuação começa em 2-4 dias após parar (rápida, temporal), resolve em 2-4 semanas se retomar brevemente e desmame gradual; recaída da depressão começa em semanas após parar e não resolve rapidamente
Disfunção sexual por ISRSs: 30-40% dos usuários, principalmente anorgasmia/retardo ejaculatório; estratégias: redução de dose, adicionar bupropiona, trocar para bupropiona, mirtazapina ou vortioxetina (menor incidência); inibidor de PDE5 (sildenafil) para disfunção erétil induzida por ISRS