Serotonina, SSRIs, SNRIs e antidepressivos: fluoxetina, sertralina, venlafaxina, duloxetina e mirtazapina

Serotonina: síntese, vias e receptores 5-HT1 a 5-HT7

Serotonina (5-Hidroxitriptamina / 5-HT) — amina biogênica neurotransmissora e hormônio periférico:

Biossíntese:

1. Triptofano (aminoácido essencial, dietético) → triptofano hidroxilase (TPH1 — intestino; TPH2 — SNC) + BH4 → 5-Hidroxitriptofano (5-HTP)
2. 5-HTP → descarboxilase de aminoácidos aromáticos (DOPA descarboxilase / AAAD) → 5-HT (serotonina)
3. Pineal: serotonina → N-acetilserotonina → melatonina (via AANAT + HIOMT)

Distribuição:

• ~95% no intestino: células enterocromafins → liberada por distensão, pressão, alimentos; regula motilidade intestinal (via 5-HT4 pro-kinético, 5-HT3 emese); recaptada por DAT nas plaquetas (SERT expresso em plaquetas)
• ~2% nas plaquetas: armazena 5-HT; libera durante ativação plaquetária → vasoconstrição, agregação (via 5-HT2A em plaquetas e vasculatura)
• ~3% no SNC: neurônios dos núcleos da rafe (rafe dorsal, mediana) → projetam para praticamente todo o encéfalo: hipocampo, amígdala, córtex pré-frontal, estriado, hipotálamo

Degradação:

• MAO-A (Monoamina oxidase A): 5-HT → 5-HIAA (5-Hidroxi-Indolacético Acid) → excretado na urina
• Inibição de MAO-A (moclobemida, fenelzina): aumenta 5-HT (e NA e DA) → efeito antidepressivo

Famílias de receptores de serotonina (7 famílias, 14+ subtipos): | Receptor | Tipo | Localização | Função | |----------|------|-------------|--------| | 5-HT1A | Gi (inibitório) | Autorreceptor somatodendrítico na rafe; hipocampo, córtex | Ansiolítico, antidepressivo (buspirona); feedback | | 5-HT1B/D | Gi | Autorreceptor terminal; vascular craniano | Enxaqueca (triptanos — agonistas) | | 5-HT2A | Gq (excitatório) | Córtex, plaquetas, vasos | Alucinógenos (LSD, psilocibina); vasoconstrição | | 5-HT2C | Gq | Hipotálamo, plexo coróide | Apetite, peso (mirtazapina, olanzapina bloqueiam → ganho de peso) | | 5-HT3 | Canal iônico (Na⁺/K⁺) | NTS, TGI, fibras aferentes vagais | Emese (ondansetron antagonista 5-HT3) | | 5-HT4 | Gs (excitatório) | TGI, SNC | Motilidade GI (mosapride, metoclopramida parcial); memória | | 5-HT6/7 | Gs | Estriado, hipotálamo (5-HT6); hipotálamo (5-HT7) | Cognição (5-HT6 inalteração por agonistas) |

SSRIs: fluoxetina, sertralina, escitalopram, paroxetina e citalopram

Mecanismo dos SSRIs (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors):

• Inibem o SERT (Serotonin Transporter / SLC6A4) no terminal pré-sináptico e em plaquetas
• SERT co-transporta 5-HT e 2 Na⁺ de volta ao pré-sináptico (simporte) — termina a ação de 5-HT
• Com SSRI: SERT bloqueado → 5-HT acumula na fenda sináptica → estimulação prolongada de receptores pós-sinápticos
• Porém: inicio de ação antidepressiva é 2-4 semanas apesar de SERT bloqueado desde a 1ª dose
• Por quê? Adaptação pós-sináptica e dessensibilização de autorreceptores:

- Inicialmente: 5-HT aumenta → estimula autorreceptores 5-HT1A (somatodendríticos na rafe) → feedbak negativo → neurônios serotoninérgicos disparam MENOS → menos 5-HT liberada (neutraliza o bloqueio de SERT!) - Com uso crônico (2-4 semanas): desensibilização/downregulation dos autorreceptores 5-HT1A → feedback negativo diminui → neurônios serotoninérgicos voltam a disparar normalmente → com SERT ainda bloqueado → líquido de 5-HT na sinapse aumenta → efeito antidepressivo

SSRIs aprovados:

Fluoxetina (Prozac® — Eli Lilly) — 1ª SSRI aprovada (FDA 1987):

• Meia-vida longa (1-4 dias) + metabólito ativo norfluoxetina (meia-vida 4-16 dias) → muito estável, sem síndrome de descontinuação → "forgiving" se dose esquecida
• Aprovada: depressão, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), bulimia, TAG, síndrome pré-menstrual (SSRI 2 semanas antes da menstruação = PMDD), Sarafem® para PMDD
• Inibidor potente de CYP2D6 e CYP2C19 → múltiplas interações

Sertralina (Zoloft® — Pfizer) — mais prescrita mundialmente:

• Meia-vida ~26h (metabólito menos ativo que fluoxetina)
• Aprovada: depressão, TOC, transtorno do pânico, TEPT, fobia social, PMDD
• Eficácia comparável mas tolerabilidade talvez ligeiramente superior em comparações diretas (STAR*D trial sugeria)
• Menos inibição de CYP enzimas que fluoxetina

Escitalopram (Lexapro® — Forest/Lundbeck) — enantiômero S do citalopram:

• Altamente seletivo (menor afinidade para outros receptores) → menos efeitos colaterais
• Aprovada: depressão, TAG; 1ª linha em muitas guidelines por tolerabilidade
• Meta-análises (Cipriani 2018) — escitalopram entre as mais eficazes e toleradas

Citalopram (Celexa® — Forest) — racemato (S+R); eficácia do S-enantiômero;

• Alerta QTc em doses >40 mg (>20 mg em idosos, pacientes com doença cardíaca, usuários de IBPs inibidores de CYP2C19)

Paroxetina (Paxil® / Seroxat® — GSK):

• Meia-vida curta (~21h); mais anticolinérgica (constipação, boca seca, retenção urinária, sedação) por M1 bloqueio
• Síndrome de descontinuação mais pronunciada (meia-vida curta + sem metabólito ativo)
• Potente inibidor CYP2D6 — interação com tamoxifeno (reduz eficácia ao inibir conversão a endoxifeno ativo)

Fluvoxamina (Luvox®): aprovada TOC; inibidor de CYP1A2 e CYP3A4 (interação com cafeína, teofilina, clozapina)

Efeitos colaterais de SSRIs (comuns à classe):

• Náusea, diarreia (inicial, melhora em semanas) — 5-HT3 e 5-HT4 no intestino
• Disfunção sexual (30-50%): anorgasmia, dificuldade de ejaculação, redução de libido — via 5-HT2A e 5-HT2C
• Insônia ou sedação (dependendo do fármaco)
• Sindrome de serotonina (com MAOi, tramadol, triptanos, dextromethorfano) — ver seção específica
• Hiponatremia (SIADH, especialmente em idosos) — mecanismo: 5-HT na hipófise → ADH
• Síndrome de descontinuação (FINISH: Flu-like, Insomnia, Nausea, Imbalance, Sensory disturbances, Hyperarousal): mais severa com paroxetina e venlafaxina de IR; descontinuação gradual

SNRIs, antidepressivos tricíclicos e outros: venlafaxina, duloxetina, mirtazapina, bupropiona

SNRIs (Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors):

Bloqueia SERT (serotonina) + NET (norepinephrine transporter) → 5-HT e NA aumentam na sinapse

Venlafaxina (Effexor® XR — Pfizer):

• SERT >>> NET em doses baixas; NET significativo apenas em doses ≥150 mg/dia
• Eficácia em dor neuropática (via NA → modulação de dor descendente)
• Aprovada: depressão maior, TAG, transtorno do pânico, fobia social
• Aumento de PA (NA): monitorar PA; contraindicada em HAS não-controlada
• Síndrome de descontinuação pronunciada (meia-vida curta de XR ~5h)

Duloxetina (Cymbalta® — Eli Lilly):

• SERT e NET bloqueados em proporção mais equilibrada desde doses baixas (mais "dual" que venlafaxina)
• Aprovada: depressão, TAG, dor neuropática diabética, fibromialgia, stress urinary incontinence, musculoskeletal pain (osteoartrite)
• Perfil de dor: duloxetina é 1ª linha para neuropatia diabética dolorosa (DPNP) e fibromialgia
• Menos problemas com PA que venlafaxina
• Efeito colateral: constipação, boca seca (mais anticolinérgico que SSRIs puros)

Desvenlafaxina (Pristiq® — Pfizer): metabólito ativo da venlafaxina (O-desmethylvenlafaxina); aprovado depressão

Levomilnaciprana (Fetzima® — Forest): SNRI com mais atividade NA que 5-HT; aprovado depressão

Mirtazapina (Remeron® — Organon/Merck):

• Mecanismo completamente diferente: Antagonista de receptores α2 pré-sinápticos (autorreceptores NA que normalmente inibem liberação de NA e 5-HT) + Antagonista de 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT3 + Antagonista H1
• Resultado: bloquear α2 → libera "freio" da liberação de NA e 5-HT → mais NA e 5-HT na sinapse; a ação via 5-HT2A/C e 5-HT3 antagonismo direciona a 5-HT apenas para receptores 5-HT1A (que são os ansiolíticos/antidepressivos) sem a nausea de 5-HT3 e o ganho de peso/disfunção sexual de 5-HT2A/2C
• Efeito colateral principal: sedação + ganho de peso (H1 + 5-HT2C bloqueio) → ÚTIL em paciente com insônia e perda de peso (anorexia)
• Paradoxo: 15 mg mais sedativo que 30-45 mg (em doses maiores a ativação noradrenérgica antagoniza sedação)

Bupropiona (Wellbutrin® / Zyban® — GSK):

• Inibidor de NET (recaptação de NA) + DAT (recaptação de DA) — NDRI; sem ação serotoninérgica
• Menos disfunção sexual (ao contrário dos SSRIs) → útil como adjuvante ou alternativa para disfunção sexual por SSRI
• Aprovada: depressão, cessação de tabagismo (Zyban), TDAH off-label, SDAH
• Risco de convulsões (dose-dependente, mais com IR vs XL formulation) → contraindicada em bulimia (risco elevado de convulsão), alcoolismo em abstinência, histórico de convulsões
• Menos sedação; pode causar insônia e tremor

Antidepressivos Tricíclicos (ATCs):

• Bloqueiam SERT e NET (potente); TAMBÉM bloqueiam H1, M1, α1 → muitos efeitos colaterais
• Imipramina, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina, desipramina
• Clomipramina: mais SERT → padrão para TOC
• Amitriptilina: mais analgésica por NA → dor neuropática, fibromialgia, profilaxia de enxaqueca
• Nortriptilina: metabólito ativo da amitriptilina; menos efeitos anticolinérgicos; único ATC com janela terapêutica estreita (50-150 ng/mL)
• Arritmia e toxicidade cardíaca: bloqueio de canal de Na+ → alargamento de QRS → arritmia letal em overdose → perigosos em intoxicação voluntária vs SSRIs que têm janela terapêutica muito mais segura

Inibidores de MAO (IMAO):

• Fenelzina, tranilcipromina (irreversíveis — MAO-A e MAO-B): mais eficazes em depressão atípica; risco de crise hipertensiva com tiramina (queijo, vinho, embutidos) — "queijo parmesão pode matar com IMAO"
• Moclobemida: IMAO-A reversível (RIMA) — menos risco de tiramina; disponível no Brasil

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Síndrome serotoninérgica, farmacogenômica e novos antidepressivos

Síndrome Serotoninérgica — emergência por excesso de 5-HT:

Tríade clássica (Hunter criteria):

1. Alteração de estado mental: agitação, confusão, ansiedade
2. Hiperatividade autonômica: taquicardia, hipertermia, sudorese, tremores
3. Anomalias neuromusculares: clonus (especialmente nos membros inferiores — diferencia de SNM), hiperreflexia, mioclonias, rigidez

Causas mais comuns:

• SSRI/SNRI + MAO-i (fenelzina, tranilcipromina, selegilina, linezolide — MAO-i off-label antibiótico!)
• SSRI + tramadol (fraco inibidor de SERT)
• SSRI + dextromethorfano (DXM — tosse; inibidor fraco de SERT)
• SSRI + triptanos (sumatriptano — agonista 5-HT1B/D; risco teórico, mais controverso)
• Fentanil (fraco serotonérgico) em doses altas + SSRI
• Selegilina + meperidina (clássica interação fatal)

Diferenciação de SNM (ver dopamina section):

• SNM: rigidez extrema ("cano de chumbo"), início gradual, sem clonus, pós-antipsicótico
• Síndrome serotoninérgica: clonus, início abrupto, hiperreflexia, relacionada a drogas serotoninérgicas

Manejo da síndrome serotoninérgica:

1. Parar todos os agentes serotoninérgicos
2. Benzodiazepínico (lorazepam, diazepam) → controla agitação, tremores
3. Ciproheptadina (anti-histamínico + 5-HT2A antagonista): 12 mg oral → reduz hiperatividade serotoninérgica
4. Suporte: resfriamento (se hipertermia > 41°C → dantrolene para rigidez muscular extrema)
5. Casos graves: sedação profunda + intubação + resfriamento ativo

Farmacogenômica em antidepressivos:

• CYP2D6 varia muito geneticamente (poor metabolizer 10% brancos, ultrarapid metabolizer mais em Africa/Médio Oriente)
• CYP2D6 metaboliza fluoxetina, paroxetina, tricíclicos, risperidona, codeína
• Poor metabolizer + paroxetina: concentrações muito altas → mais toxicidade
• Ultrarapid metabolizer + codeine: converte muito codeína a morfina → overdose
• Testes: Genoptix GeneSight, Genomind → guiam seleção e dose

Novos antidepressivos (2019-2024):

• Esketamina (Spravato® — Janssen): S-enantiômero da cetamina; antagonista de NMDA → ação antidepressiva em horas (vs semanas dos SSRIs); intranasal em setting supervisionado; aprovado depressão resistente e depressão com ideação suicida ativa; sessões 2x/semana × 4 semanas → 1x/semana × 4 → 1x/semana ou quinzenal manutenção
• Cetamina IV racémica (off-label): infusões em centros especializados; mesmo mecanismo; remissão em horas → semanas
• Gepirone (Travivo® — Fabre-Kramer): agonista parcial de 5-HT1A; aprovado FDA 2023; sem disfunção sexual, peso neutro
• Zuranolona (Zurzuvae® — Biogen/Sage): neuroesteroide sintético; modulador alostérico positivo de GABA-A; aprovada depressão pós-parto (PPD) 2023 e MDD 2023; curso de 14 dias; remissão rápida
• Brexanolona (Zulresso® — Sage): IV para PPD (depressão pós-parto); análogo do alopregnanolona (neuroesteroide)

Perguntas frequentes sobre antidepressivos e serotonina