Serotonina, SSRIs, SNRIs e antidepressivos: fluoxetina, sertralina, venlafaxina, duloxetina e mirtazapina

É uma das questões mais fascinantes da psicofarmacologia. A hipótese mais aceita: imediatamente após iniciar o SSRI, SERT fica bloqueado → 5-HT aumenta na fenda → 5-HT estimula autorreceptores 5-HT1A somatodendríticos nos neurônios da rafe (que servem como 'freio automático' para evitar excesso de 5-HT) → esses autorreceptores inibidos diminuem a taxa de disparo dos neurônios serotoninérgicos → menos 5-HT liberada → COMPENSA o bloqueio de SERT inicialmente. Com uso crônico (2-4 semanas): os autorreceptores 5-HT1A dessensibilizam (downregulation) → perdem a capacidade de suprimir os neurônios → esses disparam normalmente → com SERT ainda bloqueado → resultado líquido = muito mais 5-HT na sinapse → efeito antidepressivo emerge. Este modelo explica por que buspirona (agonista parcial de 5-HT1A que dessensibiliza esses autorreceptores) pode acelerar o onset do SSRI quando combinada.

SSRIs não causam dependência no sentido de adição ou compulsão, mas causam síndrome de descontinuação quando parados abruptamente: tontura, sensações elétricas ('brain zaps'), náusea, irritabilidade, sonhos vívidos — chamado FINISH. Não é abstinência no sentido de heroína ou álcool (não há comportamento compulsivo de busca), mas é desconfortável. Por isso: sempre retirar gradualmente (reduzir 25-50% da dose a cada 2-4 semanas). Quanto ao tempo de uso: guidelines recomendam manter o antidepressivo por mínimo 6-12 meses após remissão do episódio depressivo (para evitar recidiva), e para depressão com 2+ episódios, considerar tratamento indefinido. Parar precocemente ao 'se sentir melhor' é uma causa frequente de recidiva.

É o S-enantiômero da cetamina (racêmica usada recreativamente = 'Special K' ou 'ketamina'). A esketamina intranasal (Spravato) é usada em setting controlado clínico: paciente vem à clínica, administra sob supervisão, permanece na sala por 2 horas de monitoramento (dissociação, tontura, PA) e só vai embora com acompanhante. Não leva para casa. O risco de abuso é real mas o acesso é rigidamente controlado pelo REMS da FDA. Em contexto médico supervisionado, é seguro e eficaz para depressão resistente — a única terapia com efeito em horas (remissão em 24-72h em 40-50% vs semanas dos SSRIs). A dissociação é efeito esperado, monitorada e transitória. Uso recreativo da cetamina (injetável) é completamente diferente: doses maiores, sem monitoramento, risco de dano renal (ketamine bladder syndrome com uso crônico) e dependência.

Opções com menor risco de disfunção sexual: (1) Bupropiona (Wellbutrin): não age em SERT, age em NET+DAT → praticamente sem disfunção sexual; pode melhorar libido; primeira escolha quando disfunção sexual é prioridade. (2) Mirtazapina: bloqueia 5-HT2A e 5-HT2C (receptores implicados em disfunção sexual por SSRIs) → menos disfunção sexual que SSRIs, mas causa sedação e ganho de peso. (3) Vortioxetina (Trintellix®): SSRI + 5-HT1A agonista + 5-HT3 antagonista + modulação de 5-HT1B/D e 5-HT7 → menor taxa de disfunção sexual que SSRIs puros em estudos comparativos. (4) Flibanserin (Addyi®) — para mulheres com transtorno do desejo sexual hipoativo — diferente, mas relevante se a queixa sexual antecede o antidepressivo. Estratégias adjuvantes: sildenafila (pode usar com SSRIs para disfunção erétil/orgásmica em homens e algumas mulheres), bupropriona adjuvante.

Selank e Semax não inibem SERT nem ativam diretamente receptores 5-HT — por isso não há base mecanística para síndrome serotoninérgica com SSRIs/SNRIs. Selank modula o tônus GABAérgico e expressa efeito ansiolítico sem rota direta pela via serotoninérgica; Semax age principalmente via BDNF/NGF e eixo ACTH/melanocortina. Ainda assim, há ausência de estudos de interação direta em humanos entre esses peptídeos e antidepressivos — e qualquer ajuste de tratamento antidepressivo deve ser conduzido com o médico prescritor, pois o contexto clínico individual define o risco.