Peptídeos natriuréticos: ANP, BNP e CNP — hormônios do coração
Peptídeos Natriuréticos — família de peptídeos vasoativos secretados principalmente pelo coração:
ANP (Atrial Natriuretic Peptide / Atrial Natriuretic Factor):
- 28 aminoácidos; anel de 17 aa via ponte dissulfeto; derivado do pro-ANP (126 aa)
- Secretado pelos cardiomiócitos atriais em resposta ao estiramento atrial (aumento de volume/pressão)
- Receptor: NPR-A (Natriuretic Peptide Receptor-A) → ativa guanilato ciclase → cGMP → PKG → vasodilatação, natriurese, diurese
BNP (Brain Natriuretic Peptide / B-type Natriuretic Peptide):
- 32 aminoácidos; originalmente isolado do cérebro de porco mas produzido principalmente pelo ventrículo cardíaco
- Pró-BNP (108 aa) → clivado por corina e furina → BNP (ativo, 32 aa) + NT-proBNP (inativo, 76 aa)
- NT-proBNP: meia-vida mais longa (~2h vs ~20 min do BNP) → mais estável para dosagem
- Estímulo: estiramento dos cardiomiócitos ventriculares por sobrecarga de volume ou pressão → marcador de disfunção ventricular
CNP (C-type Natriuretic Peptide):
- Não é cardiac — produzido por células endoteliais e SNC; receptor NPR-B; vasodilatação local
Efeitos dos peptídeos natriuréticos:
- Rim: filtração glomerular (↑ GFR por dilatar aferente/constrição eferente), inibe reabsorção de Na⁺ no coleto → natriurese e diurese
- Vaso: vasodilatação arterial e venosa (reduz pré e pós-carga)
- Coração: anti-hipertrófico, anti-fibrótico (bloqueia TGF-β, antagoniza aldosterona)
- SRAA: suprime renina e aldosterona
- SNS: inibe adrenalina e noradrenalina centralmente
Uso diagnóstico de BNP/NT-proBNP:
- IC aguda vs exacerbação de DPOC/asma: BNP >100 pg/mL ou NT-proBNP >300 pg/mL → altamente sugestivo de IC como causa de dispneia
- Prognóstico na IC crónica: valores elevados = pior prognóstico; redução com tratamento = resposta favorável
- Triagem de IC assintomática (LVSD) → NT-proBNP > limiares específicos por idade
- Limitação: BNP ELEVADO falsamente em DRC (excreção reduzida), sepse, PTE; pode ser BAIXO em obesidade (adipócitos captam BNP) e HFpEF com menos estiramento ventricular
Neprilisina e o ARNI sacubitril/valsartana: mecanismo e PARADIGM-HF
Neprilisina (NEP / CD10 / Enkephalinase) — endopeptidase neutra de zinco:
Substratos da neprilisina (degrada):
- ANP, BNP, CNP → inativação dos peptídeos natriuréticos
- Bradicinina → inativação
- Adrenomedulina, substância P, angiotensina I e II → inativação
- Angiotensina II é substrato mas também pode ser gerado via neprilisina-like (ambiguidade: NEP pode tanto degradar quanto gerar Ang II dependendo do contexto)
Inibição de NEP sozinha:
- Aumenta ANP/BNP → natriurese, vasodilatação ✓
- Mas: acumula angiotensina II (NEP também degrada Ang II mas outros substratos também aumentam pressão indiretamente) → pode aumentar pressão arterial e aldosterona → NEUTRALIZA o benefício
- Candoxatril (inibidor NEP puro): ensaios clínicos — sem benefício claro (a neutralização pelo acúmulo de Ang II anulou o efeito natriurético)
Conceito ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor):
- Combinar inibição de NEP (↑ natriuréticos) + bloqueio de SRAA (AT1 bloqueado) → sinergia sem neutralização
- NÃO usar inibidor de NEP + IECA (como enalapril) → acúmulo de bradicinina (tanto NEP i quanto IECA ↑ bradicinina) → risco grave de angioedema → combinação contraindicada
Sacubitril/Valsartana (LCZ696 — Entresto® — Novartis):
- Cristal co-formado (sal de sacubitril + valsartana 1:1 mol)
- Sacubitril (AHU377) — pró-droga → esterase → LBQ657 (inibidor ativo de NEP)
- Valsartana — bloqueador de AT1 receptor (ARB)
- Doses: 24/26 mg (sacubitril/valsartana) → 49/51 mg → 97/103 mg 2x/dia
PARADIGM-HF 2014 (McMurray et al., NEJM) — trial pivotal:
- 8.442 pacientes com IC HFrEF (FEVE ≤40%) e NYHA II-IV
- Sacubitril/valsartana vs enalapril 10 mg 2x/dia
- Desfecho primário: morte CV + hospitalização por IC → sacubitril/valsartana: HR 0.80 (-20% risco)
- Morte cardiovascular: -20% (HR 0.80)
- Hospitalização por IC: -21%
- Morte por qualquer causa: -16%
- NNT = 21 por 2 anos para prevenir 1 morte
- Trial interrompido precocemente por benefício tão claro (recomendação do DSMB)
- Resultado histórico: 1ª terapia em décadas a superar IECA (enalapril era padrão-ouro desde CONSENSUS 1987 e SOLVD 1991)
PARAGON-HF 2019 (IC com FEVE preservada, HFpEF, FEVE ≥45%):
- Sacubitril/valsartana vs valsartana → HR 0.87 (p=0.059 — não significativo)
- Análise exploratória: benefício em mulheres e FEVE ≤57% → mas sem aprovação para HFpEF pura; aprovado apenas HFrEF e gray zone
Aprovações FDA: HFrEF (FEVE ≤40%) para reduzir risco de morte CV e hospitalização por IC
Quatro pilares da IC com FE reduzida: ARNI, beta-bloqueador, MRA e SGLT2i
Evolução histórica do tratamento da IC com FE reduzida (HFrEF):
IECA / ARB (1987-2000s):
- CONSENSUS (enalapril 1987): IC severa → OS +40%
- SOLVD-T: enalapril → morte/hospitalização -26%
- VALIANT: valsartana vs enalapril pós-IAM com disfunção → equivalente
Beta-bloqueadores (1996-1999):
- MDC (metoprolol), CIBIS-II (bisoprolol), MERIT-HF (metoprolol succinato), COPERNICUS (carvedilol)
- Todos: morte -34%; contraintuitivos pois atividade simpática que mantém débito cardíaco → a redução de FC e proteção de cardiomiócitos de noradrenalina superam o prejuízo de inibição simpática aguda
- Aprovados: carvedilol, metoprolol succinato (TOPROL-XL), bisoprolol — apenas esses 3 em HFrEF (não class effect)
MRA — Mineralocorticoid Receptor Antagonists (1999-2011):
- RALES (espironolactona): IC severa → morte -30%
- EMPHASIS-HF (eplerenona 2011): IC NYHA II → morte + hospitalização -37%
- Eplerenona: mais seletiva (sem ginecomastia de espironolactona que bloqueia outros receptores de esteroides)
SGLT2 i (2019-2021): ver lote C181
Os "4 pilares" atuais em HFrEF (AHA/ACC 2022, ESC 2021):
- ARNI (sacubitril/valsartana): substitui IECA/ARB como padrão
- Beta-bloqueador (bisoprolol, carvedilol, metoprolol succinato)
- MRA (espironolactona ou eplerenona)
- SGLT2 i (dapagliflozina ou empagliflozina)
Sequência de introdução dos 4 pilares:
- Iniciar todos 4 nas primeiras 4 semanas após diagnóstico/hospitalização (estratégia de "fast track")
- Titular doses ao longo de 3-6 meses
- Proibido negar qualquer pilar sem contraindicação clara
Metas de FC com beta-bloqueador: FC alvo <70 bpm; FC basal mais alta → benefício de beta-bloqueador maior
Ivabradina (Corlanor® / Procoralan® — Amgen/Servier):
- Inibe canal If (funny current) no nodo sinusal → reduz FC SEM reduzir contratilidade → bradicardia seletiva
- SHIFT trial: FC ≥70 bpm em ritmo sinusal em IC → ivabradina + beta-bloqueador → hospitalização por IC -26%
- Não reduz mortalidade isoladamente; mas diminui hospitalizações em pacientes com FC ≥70 bpm que não toleram beta-bloqueador em dose plena
Vericiguat (Verquvo® — MSD) — estimulador de sGC (guanilato ciclase solúvel):
- VICTORIA trial: IC HFrEF com evento recente (HHF ou IV diurético) → vericiguat → morte CV + HHF: HR 0.90 (p=0.02)
- Mecanismo: aumenta sensibilidade da guanilato ciclase ao NO endógeno → mais cGMP → vasodilatação, anti-fibrose
- Usado em IC HFrEF que persistem sintomáticos apesar dos 4 pilares
Conheça suportes de saúde cardiovascular em nosso catálogo.
Angioedema, monitoramento e cuidados com sacubitril/valsartana
Angioedema — a contraindicação mais crítica:
Mecanismo: tanto NEP i (sacubitril) quanto IECA aumentam bradicinina → bradicinina causa vasodilatação e aumento de permeabilidade vascular → angioedema (inchaço de face, lábios, língua, garganta → potencialmente fatal se obstrução de via aérea)
- PROIBIDO: Entresto + IECA (enalapril, lisinopril, ramipril, etc.)
- Período de washout OBRIGATÓRIO: 36 horas de intervalo entre o último IECA e o início de sacubitril/valsartana (para metabolismo completo dos IECAs e eliminação da bradicinina acumulada)
- Histórico de angioedema com IECA: contraindicação para Entresto
- Risco de angioedema com Entresto: ~0.5% (vs 0.1% com ARB simples) — não tão raro quanto ARB puro
Hipotensão:
- Sacubitril/valsartana reduz PA 5-10 mmHg → iniciar em dose baixa (24/26 mg 2x/dia) se PA <100 mmHg
- Se em IECA: pode iniciar Entresto sem período de washout extra se PA estável
- Monitorar PA sentado e em pé (risco de hipotensão ortostática — especialmente em idosos com DRC e diuréticos)
Disfunção renal e hipercalemia:
- Monitorar creatinina e K+ nas primeiras 2-4 semanas
- Se K+ >5.4 mEq/L → reduzir MRA; se K+ >5.8 → pausar
- TFG cai leve com início (intra-glomerular hemodynamic effect) — aceitável se <30% de elevação de creatinina
- Entresto contraindicado se TFG <30 mL/min (trial PARADIGM excluiu)
BNP vs NT-proBNP para monitorar resposta ao Entresto:
- Paradoxo: Entresto inibe NEP que degrada BNP → BNP pode SUBIR com Entresto (não reflete piora de IC; é acúmulo por menos degradação)
- NT-proBNP é o marcador confiável com Entresto (NÃO é substrato de NEP — clivado por outras enzimas) → NT-proBNP cai → IC está respondendo
- Este ponto é crítico para equipes de IC e emergência que monitoram biomarcadores