O Que É Relaxina? RXFP1, Parto, Fibrose e Insuficiência Cardíaca

Relaxina é um peptídeo homodimérico da família da insulina (estrutura A-B similar mas sem efeito hipoglicemiante), produzido principalmente pelo corpo lúteo no 1º trimestre e pela placenta durante a gravidez. Age no receptor RXFP1 (via AMPc/NO) para promover vasodilatação sistêmica, aumentar o fluxo renal e a GFR em ~40-50% (adaptação hemodinâmica da gravidez), amolecer o colo uterino via metaloproteinases de matriz (MMPs), e aumentar a mobilidade da sínfise púbica para facilitar o parto. É o hormônio responsável por várias adaptações circulatórias e estruturais da gravidez — e seu pico no 1º trimestre coincide com o pico de hCG que mantém o corpo lúteo ativo.

Serelaxina é a H2-relaxin recombinante humana (RLX030) desenvolvida para insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD). O estudo RELAX-AHF (2013, n=1161) mostrou melhora de dispneia E redução de 37% na mortalidade cardiovascular em 180 dias — resultado muito promissor. Mas o estudo confirmatório maior, RELAX-AHF-2 (2019, n=6545), falhou completamente em mostrar redução de mortalidade (HR~1.0). As hipóteses para a contradição incluem: heterogeneidade excessiva da população no estudo maior; diferenças de tratamento basal (melhor uso de diuréticos em RELAX-AHF-2); e possivelmente efeito real em subgrupo específico não identificado. Serelaxina não foi aprovada para uso clínico.

Sim — a relaxina tem efeitos antifibróticos documentados em modelos pré-clínicos de vários órgãos, incluindo fígado, pulmão, rim e coração. Atua via RXFP1 aumentando a expressão de MMPs (colagenases) e reduzindo TGF-β1 e α-SMA (marcadores de miofibroblastos ativos). O diferencial é que pode potencialmente reverter fibrose já estabelecida, não apenas prevenir — propriedade incomum. Em modelos animais de cirrose (CCl4), a reversão foi documentada. Estudos piloto humanos em fibrose hepática mostraram sinais promissores. Contudo, o desenvolvimento clínico em esclerodermia (onde fibrose é grave) falhou em atingir significância no endpoint primário, e não há aprovação para nenhuma indicação antifibrótica atualmente.

RXFP1 (Relaxin Family Peptide Receptor 1) é o principal receptor da H2-relaxina, um GPCR com um extenso domínio extracelular de leucine-rich repeats (LRRs). Sinaliza principalmente via Gαs/AMPc/PKA, promovendo remodelamento de matriz, vasodilatação e antifibrose. A família tem 4 receptores: RXFP1 (ligante principal: H2-relaxin/serelaxina), RXFP2 (ligante: INSL3 — responsável pela descida testicular), RXFP3 (ligante: H3-relaxin — neuropeptídeo no tronco encefálico, papel em estresse/ansiedade) e RXFP4 (ligante: INSL5 — expresso no cólon e imune). Cada receptor-ligante tem funções biológicas completamente distintas, apesar de serem estruturalmente relacionados.